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Omega 3 e post infarto

Pubblicato il: 31 maggio, 2013 | Area: News


Un commento a cura di Marco Cambielli
Referente Snamid Nazionale Area Farmaco

La decisione della Commissione Consultiva Tecnico Scientifica dell’AIFA che ha tolto dal mese di Marzo 2013 il rimborso a carico del SSN dei PUFA omega 3,quando usati per la prevenzione secondaria del paziente con pregresso infarto del miocardio, ha creato un certo disappunto alla classe medica. Infatti nessuno aveva in precedenza posto in discussione il valore dello studio GISSI Prevenzione che ne aveva stabilità la validità nel prevenire la morte improvvisa post infarto, almeno nel periodo di durata dello studio.

Ci si può chiedere quali possano essere le ragioni per cui è stata presa questa decisione.
La prima pubblicazione dell’efficacia degli omega 3 risale al 1999 (1) In questa prima pubblicazione vennero comunicati i dati relativi a 11323 soggetti, seguiti con un follow-up di 3 anni e mezzo,( 42 mesi) sopravvissuti ad un infarto miocardio trattati con omega 3, 1 g /die, con vitamina E, 300 mg/die, con entrambi e con null’altro, oltre al top del trattamento abituale. Il rischio di morte cardiovascolare,(-30%), mortalità totale (-20%) e morte improvvisa (-45%) risultò essere significativamente ridotto solo nei soggetti trattati con omega 3, con un meccanismo antiaritmico. (2)

Un riesame dei dati e della casistica (3), evidenziò una significativa divergenza delle curve di mortalità tra i diversi gruppi di trattati a partire da 3 mesi dopo l’inizio del trattamento, a favore dei trattati con omega 3, ed una riduzione del rischio di morte improvvisa che diveniva significativa dopo 4 mesi di trattamento. Al 42° mese di trattamento il rischio relativo di morte improvvisa nei soggetti trattati con omega 3, verso i controlli, era pari a 0,55 ( Intervallo di Confidenza 95%:0,39-0,77).

I dati del GISSI erano stati successivamente confermati nella prevenzione secondaria della malattia coronarica: una riduzione significativa della mortalità totale e della morte improvvisa da -20% a 50%– è stata dimostrata in studi che avevano usato da 0.85 a 4.0 g/die di omega 3, con durata di trattamento da 12 a 42 mesi. (7)

Studi successivi non hanno confermato i risultati del GISSI Prevenzione nella prevenzione cardiovascolare effettuata con omega 3.

Uno studio multicentrico, in doppio cieco, versus placebo ha preso in esame gli effetti
dell’acido grasso (pesce di mare) n-3 eicosapentanoico (EPA) e acido docoesanoico (DHA) e il derivato vegetale acido alfa-linolenico (ALA) nei confronti del numero di eventi cardiovascolari tra i pazienti con pregresso infarto miocardico (nei 10 anni precedenti). (4)
Sono stati coinvolti, 4837 pazienti da 60 ad 80 anni di età e con una rappresentazione del sesso maschile pari al 78%. I soggetti con anamnesi positiva per pregresso IMA ricevevano la terapia standard, secondo la comune pratica clinica, antiipertensiva, antitrombotica e ipolipemizzante con un supplemento, per 40 mesi, con una delle 4 margarine usate nel trial:

Gli end-point principali valutati sono stati come:

Le curve di Kaplan-Meier mostravano come EPA-DHA, da soli o in combinazione con ALA, rispetto a placebo ed ALA, senza altri supplementi, non determinassero alcun effetto sull’indice di eventi cardiovascolari maggiori.
I due gruppi che ricevono ALA mostravano un indice di eventi cardiovascolari maggiori inferiore del 9% rispetto a quanto mostrato dai gruppi che ricevono placebo o EPA-DHA da soli, ma questa differenza non è statisticamente significativa (hazard ratio,0.91; 95% confidence interval [CI],
0.78 to 1.05; P = 0.20).
Quanto osservato contrasta con le precedenti evidenze ed è necessario cercare di comprendere i motivi. Questi possono essere legati a differenze circa l’età della popolazione, il sesso, la presenza o assenza di storia di coronaropatia.
La popolazione di questo trial era composta prevalentemente da uomini con un’età media di 69 anni e un IMA occorso, in media, circa 4 anni prima dell’arruolamento.
Invece i partecipanti, ad esempio,dello studio Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI) erano caratterizzati da una storia di IMA recente (entro i 3 mesi dall’arruolamento) .
Lo studio GISSI presenta inoltre altre importanti differenze con questo lavoro, tra cui il fatto il dosaggio (1 g/die di omega 3.) era nettamente più elevato di quello utilizzato in questo studio.
Gli stessi autori, in una analisi successiva di un sottogruppo di 1014 pazienti diabetici, trattati con le stesse supplementazioni nelle margarine, (9) trovarono tuttavia che una supplementazione a basse dosi di acidi grassi n-3 produce un effetto protettivo su eventi correlati ad una aritmia ventricolare nei soggetti diabetici post IMA, individuando quindi un sottogruppo rispondente alla supplementazione.

In un’altra metanalisi (5) furono messi in discussione di nuovo gli esiti del GISSI. Gli outcomes primari erano rappresentati dagli endpoints aritmici su soggetti con defibrillatore cardiaco impiantabile, e la morte improvvisa. Gli outcomes secondari erano la morte da tutte le cause e la morte da cause cardiache. Sono stati inseriti poi sottogruppi di analisi che avevano lo scopo di valutare gli effetti delle formulazioni a base di EPA e DHA sulla morte da cause cardiache e gli effetti degli oli di pesce su malattia coronarica e infarto. Dalla consultazione di Medline, Embase, Cochrane Library, PubMed, CINHAL, ed altre banche dati, sono stati scelti 12 studi che hanno osservato 32.779 pazienti. Gli studi scelti erano tutti randomizzati e controllati, ed avevano testato gli oli di pesce come supplementazioni dietetiche. Gli outcomes primari avevano mostrato come con l’assunzione di oli di pesce si riduceva il rischio di intervento di applicazione di defibrillatore cardiaco in misura non significativa (Odds Ratio 0,90, IC 95% 0,55-1,46). e la riduzione di rischio di morte improvvisa era altrettanto statisticamente non significativa (OR 0,81, IC 95% 0,52-1,25). Riguardo gli outcomes secondari, si osservava una significativa riduzione del rischio di morte da cause cardiache (OR 0,80, IC 95% 0,69-0,92) e si osservava una riduzione non significativa delle morte per tutte le cause (OR 0,92, IC 95% 0,82-1,03). Un’analisi di meta-regressione non dimostrava una correlazione dose-risposta terapeutica EPA – DHA e morte da cause cardiache.

Occorre anche qui osservare come la popolazione presa in esame dalla revisione è eterogenea rispetto a quella del GISSI, che è stato condotto esclusivamente in una popolazione post-IMA.
Gli effetti sulla patologia cardiovascolare in generale dell’assunzione degli omega 3 con la dieta sono risultati discutibili anche in una metaanalisi più recente(6)

L’outcome primario era composito di eventi cardiovascolari (infarto del miocardio, ictus, e morte cardiovascolare). Gli outcome secondari erano aritmia, eventi cerebrovascolari, ictus emorragico, ictus ischemico, rivascolarizzazione coronarica, insufficienza cardiaca, la mortalità totale, la mortalità non vascolare, e lo stadio terminale della malattia renale. Sono stati inclusi venti studi con un totale di 63.030 partecipanti. Non vi è stato alcun effetto complessivo di ω-3 FA su eventi cardiovascolari compositi (rischio relativo [RR] = 0,96, intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,90-1,03, p = 0,24) o sulla mortalità totale (RR = 0.95, 95% CI, 0,86-1,04, p = 0,28). ω-3 FA hanno protetto contro la morte vascolare (RR = 0.86, 95% CI, 0,75-0,99, p = 0,03), ma non contro gli eventi coronarici (RR = 0.86, 95% CI, 0,67-1,11, p = 0,24). Non vi è stato alcun effetto sulla aritmia (RR = 0.99, 95% CI, 0,85-1,16, p = 0,92) o eventi cerebrovascolari (RR = 1,03, 95% CI, 0,92-1,16, p = 0,59). Gli eventi avversi sono risultati più comuni nel gruppo trattato rispetto al gruppo placebo (RR = 1.18, 95% CI, 1,02-1,37, p = 0,03), prevalentemente a causa di un eccesso di effetti collaterali gastrointestinali. Gli autori conclusero che gli ω-3 FA possono proteggere contro la malattia vascolare, ma l’evidenza non è chiara, e che comunque sono quasi certamente non così grande come si riteneva in passato.

Anche in questo caso la popolazione, il trattamento e gli outcomes studiati sono difformi da quelli del GISSI Prevenzione.

Infine una recentissima metanalisi ha concluso che vi è una evidenza insufficiente per un effetto in prevenzione secondaria di una supplemetazione con omega 3 contro la globalità degli eventi cardiovascolari in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare.(8)

Di 1007 articoli recuperati, sono stati inclusi nelle analisi finali solo 14 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (che hanno coinvolto 20 485 pazienti con una storia di malattia cardiovascolare). La supplementazione con acidi grassi omega-3 non ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari totali (rischio relativo, 0,99, 95% CI, 0,89-1,09), per tutte le cause di mortalità, morte cardiaca improvvisa, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, o TIA e ictus. C’è stata una piccola riduzione nella mortalità cardiovascolare (rischio relativo, 0.91, 95% CI, 0,84-0,99), che scomparve quando gli autori hanno escluso uno studio con i maggiori problemi metodologici. Inoltre, nessun effetto preventivo importante è stato osservato nelle analisi dei sottogruppi seguenti: area geografica e posizione del paese, nell’entroterra o costiero, storia di CVD, concomitante uso di farmaci,la qualità metodologica della sperimentazione, durata del trattamento, dosaggio di acido eicosapentaenoico e acido docosaesaenoico, o l’uso di integratori di olio di pesce solo come trattamento.

Del tutto recentemente sono stati pubblicati sul NEJM i risultati di uno studio in doppio cieco sull’efficacia degli omega 3 nella prevenzione della morte per cause cardiovascolari e dei ricoveri ospedalieri per patologia cardiovascolare in una popolazione di circa 12000 soggetti con molteplici fattori di rischio o una patologia cardiovascolare aterosclerotica, ma senza infarto miocardio Gli omega 3 non hanno ridotto, rispetto l’olio d’oliva, né la mortalità né la morbilità di questa popolazione. (10)

In questa revisione abbiamo volutamente trascurato i dati relativi ad altri studi sull’uso degli omega 3 nello scompenso cc e sulla prevenzione di insorgenza post intervento cardiochirurgico della fibrillazione atriale, perché non inerenti minimamente allo studio GISSI prevenzione.

Come si può evincere da questo excursus esistono dati diversi su casistiche diverse per tipologia di arruolati, per tipologia di patologie cardiovascolari valutate, che dimostrano che gli oli di pesce non hanno attività protettiva secondaria cardiovascolare, ed altri studi dimostrano che non hanno efficacia in prevenzione primaria dell’infarto o sulla mortalità cardiovascolare e sui ricoveri per queste patologie, ma non abbiamo trovato uno studio simile al GISSI prevenzione che ne contraddicesse i risultati. Perché dovremmo privare i nostri pazienti infartuati di un trattamento con omega 3 nel post infarto, almeno per un periodo corrispondente a quello indicato da GISSI prevenzione?

Occorre fare una osservazione clinica che potrebbe avere un peso nelle nostre decisioni. L’approccio iniziale ai pazienti con infarto miocardio del 2013 è sicuramente assai diverso da quello che veniva comunemente usato 10-15 anni fa, grazie agli interventi cardiochirurgici e emodinamici che vengono attuati ora precocemente con metodiche assai migliorate ed un perfezionamento della terapia di accompagnamento. Ciò rende possibile l’ipotesi che l’humus su cui potevano agire gli omega3 era diverso dai quello dei danni residuali miocardici attuali e che attualmente una prevenzione secondaria del reinfarto con gli omega3 in queste condizioni non abbia più senso se non individuando pazienti particolarmente a rischio per la storia personale e la presentazione e l’evoluzione del fatto acuto. Occorrerebbe perciò rifare uno studio nelle medesime condizioni sperimentali ed individuare sottopopolazioni di infartuati con fattori di rischio eventuali che fanno meritare un trattamento a medio termine con questi prodotti per avere una certezza indiscutibile, ma sono clinicamente convinto che una terapia a medio termine con gli omega 3 mantenga un margine di attualità nella prevenzione secondaria del post infarto sia pure in un gruppo di soggetti potenzialmente a rischio per alcune caratteristiche cliniche individuali da definire e da ricercare nella presentazione ed evoluzione del primo episodio acuto e nella presenza basale di alcuni fattori di rischio individuali ( es: diabete mellito mal controllato, insufficienza renale, instabilità elettrica miocardica precedente l’infarto).

Una decisone professionale di prescrizione, basata su fatti e situazioni ben documentate, comunque, può essere assunta, in attesa dei riscontri EBM sopra richiesti, anche in assenza di rimborsabilità, poiché non è detto che le decisioni amministrative siano valide sempre e comunque per la difesa della salute del singolo cittadino, nell’ottica dell’alleanza terapeutica.

Bibliografia

  1. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardio Lancet1 1999 Aug 7;354(9177):447-55.
  2. Marchioli R et al Antiarrhythmic mechanisms of n-3 PUFA and the results of the GISSI-Prevenzione trial J Membr Biol 2005 Jul;206(2):117-28
  3. Marchioli R et al Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of GISSI- Prevenzione Circulation 2002; 105: 1897-1903
  4. D. Kromhout, E. J. Giltay, J. M. Geleijnse “n–3 Fatty Acids and Cardiovascular Events” New English Journal of Medicine 10.1056/nejmoa1003603 nejm.org
  5. Leon H et al “Effect of fish oil on arrhitmias and mortality:systematic review”BMJ 2008;337:a2931
  6. Kotwal S et al Omega 3 Fatty acids and cardiovascular outcomes: systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012 Nov;5(6):808-18. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.112.966168. Epub 2012 Oct 30
  7. Jacobson TA Secondary prevention of coronary artery disease with omega-3 fatty acids. Am J Cardiol. 2006 Aug 21;98(4A):61i-70i. Epub 2006 May 30.
  8. Kwak SM et al Efficacy of omega-3 fatty acid supplements (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid) in the secondary prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Arch Intern Med. 2012 May 14;172(9):686-94. doi: 10.1001/archinternmed.2012.262
  9. Kromhout D et al n-3 Fatty Acids, Ventricular Arrhythmia-Related Events, and Fatal Myocardial Infarction in Postmyocardial Infarction Patients With Diabetes. Diabetes Care. 2011 Dec;34(12):2515-20.
  10. n–3 Fatty Acids in Patients with Multiple Cardiovascular Risk FactorsThe Risk and Prevention Study Collaborative Group N Engl J Med 2013; 368:1800-1808 May 9, 2013