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Lo studio SMART interrotto a causa dei gravi effetti collaterali provocati dal Salmeterolo

GlaxoSmithKline ha interrotto nel gennaio 2003 uno studio clinico che valutava l'effetto del Salmeterolo ( Serevent Inhalation Aerosol ) nel trattamento dell'asma.
Nel corso dello studio clinico è' stato osservato un trend verso un aumento della mortalità per asma o di gravi episodi asmatici.
Il rischio è risultato maggiore nei pazienti afro-americani ed in coloro che non assumevano corticosteroidi.
L'FDA ha ricevuto segnalazioni di casi mortali dopo assunzione del Salmeterolo. ( FDA 2003 )

Per maggiori informazioni:  www.asmaonline.net   www.broncopneumologia.net

L'FDA ha richiesto di inserire nelle schede tecniche dei prodotti a base di Salmeterolo una nuova avvertenza in seguito alle conclusioni dello studio SMART

Negli Usa, l'FDA ha richiesto a GlaxoSmithKline di inserire una nuova avvertenza ( warning )nelle schede tecniche dei prodotti contenenti Salmeterolo ( Serevent Inhalation Aerosol, Serevent Diskus, Advair Diskus ).
Nel " box warning " si avvisano i pazienti che nello studio clinico SMART è stato osservato un aumento di mortalità e di attacchi asmatici minaccianti la vita in coloro che assumevano il Salmeterolo rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Su 13.174 pazienti trattati con Salmeterolo ci sono stati 13 decessi e 36 casi di morte e di episodi asmatici minaccianti la vita.
L'FDA ritiene tuttavia che i benefici del trattamento con Salmeterolo superino i possibili rischi. ( FDA 2003 )

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Dubbi sull'impiego delle metilxantine in associazione alla terapia standard nel trattamento delle esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva

Una meta-analisi condotta su 4 studi clinici ( 169 pazienti ) non ha mostrato vantaggi significativi nell'associare le metilxantine alla terapia standard nel trattamento delle esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ).
Inoltre i pazienti trattati con metilxantine hanno presentato una maggiore incidenza di nausea e vomito.
Gli studi clinici hanno riguardato l'Aminofillina per via endovenosa e la Teofillina per os.

Cuore: fibrillazione atriale colpisce 10% over 70

Bologna, 16 set. (Adnkronos Salute) - La fibrillazione atriale (Fa) e' un'aritmia cardiaca piuttosto diffusa, e che in alcune forme colpisce fino al 10% della popolazione con oltre 70 anni di eta'. Ma quando e' 'in rosa' puo' fare la sua comparsa anche prima, fra i 45 e i 55 anni, e diventa piu' pericolosa. Sono questi solo alcuni dei dati che verranno presentati nel corso del congresso 'Atrial fibrillation 2003' a Bologna, organizzato da Alessandro Capucci, primario della divisione di Cardiologia dell'Ospedale 'Guglielmo da Saliceto' di Piacenza.

Di fibrillazione atriale ''non si muore'', spiegano gli esperti, ''ma la convivenza con questa patologia diventa, negli anni, sempre piu' difficile''. Uno studio danese ha pero' evidenziato un'incidenza della mortalita' di 2,5 volte piu' elevata nelle donne rispetto agli uomini, e un'incidenza di eventi ischemici cerebrali di 4,6 volte superiore. ''Le donne in generale - riferiscono gli esperti - si ammalano di meno. Ma per loro le conseguenze possono essere piu' gravi, specie se l'aritmia non viene riconosciuta in tempo e quindi curata nel modo appropriato''. Una delle novita' di cui si discutera' a Bologna riguarda i farmaci antiaritmici che ''funzionano meglio se associati a quelli ad azione sistemica, in particolare ai bloccanti del sistema renina-angiotensina come gli Ace inibitori e i sartanici''. Buone speranze sono riposte sui bloccanti della serotonina, ''un'altra sostanza implicata nel meccanismo dell'ipertensione arteriosa che puo' favorire l'insorgenza di fibrillazione atriale. Il 35% di chi ne e' colpito, infatti - proseguono gli esperti - e' iperteso''. La Fa si combatte anche a tavola: ''Fattori aggravanti e scatenanti l'aritmia possono essere il consumo di molte tazzine di caffe', l'alcol (specie i superalcolici) e il 'debole' per la liquirizia, che tende a favorire un incremento della pressione arteriosa e a ridurre alcuni sali minerali come potassio e magnesio''. Nel 90% dei casi si puo' arrivare alla diagnosi corretta e al controllo con la terapia. Solo il 5% dei casi richiede interventi piu' impegnativi come l'ablazione delle vene polmonari e/o il pace-maker e il defibrillatore automatico.

''La prevenzione degli ictus o eventi cerebro-vascolari - riferisce Alessandro Capucci - e' oggi possibile con il dicumarolo, farmaco che si dimostrato piu' efficace dell'aspirina, ma che richiede una frequente messa a punto del suo dosaggio con prelievi. Influendo negativamente sulla qualita' della vita dei malati. Da quattro anni a Piacenza opera una clinica specializzata nella diagnosi e cura della fibrillazione atriale. A dirigere il centro e' proprio Alessandro Capucci, che ha trattato ormai 940 pazienti ''con ottimi risultati in termini di terapia e miglioramento della qualita' di vita''. (Chs/Adnkronos Salute)

http://notizie.msd-italia.it/medico/notiziapimfab.asp?Id=7869

Spirale medicata per l'endometriosi 

Uno studio pilota italiano, condotto alla Clinica Ginecologica Mangiagalli di Milano, propone un nuovo approccio all'endometriosi. Si tratta di un dispositivo intrauterino spirale - medicato con levonorgestrel. Il dispositivo, Lng-IUD, viene impiegato successivamente all'intervento chirurgico laparoscopico. Nello studio sono state quindi coinvolte 40 donne in età fertile, non nullipare, che avevano lamentato dismenorrea grave per almeno 6 mesi e alle quali è stata diagnosticata endometriosi sintomatica di grado I-IV. Metà del campione è stata avviata all'intervento conservativo e l'altra metà all'intervento più applicazione dello IUD medicato. A un anno dall'intervento sono stati valutati, attraverso una scala analogica visuale, tre end-point: presenza e intensità della dismenorrea, dispareunia, dolore della pelvi non legato alla mestruazione. Nel gruppo sottoposto al nuovo trattamento, i casi di dismenorrea moderata-grave sono stati il 10%, il 45% nel gruppo di controllo. In definitiva, il rischio assoluto di recidive si è ridotto del 35%, il che significa evitare il ritorno della dismenorrea in una paziente su tre. Si attende ora la valutazione a 5 anni. Vercellini P et al. Comparison of a levonorgestrel-releasing intrauterine device versus expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis: a pilot study. Fertil Steril 2003; 80(2):305-9

http://www.isfonline.it/cont/010new/446.jsp

A rischio glaucoma se la cravatta è troppo stretta

Settembre 2003

Meglio essere un po’ meno eleganti ed abbandonare la cravatta, o almeno non stringerla troppo, se non si vuole andare incontro al glaucoma con maggior probabilità: lo rivela uno studio sul British Journal of Ophthalmology.

Lo studio

I ricercatori hanno misurato la pressione intraoculare nell’occhio di 20 uomini sani e in 20 pazienti con glaucoma mentre portavano una camicia dal colletto aperto, tre minuti dopo aver fatto un nodo stretto alla cravatta e tre minuti dopo averlo sciolto.

I risultati

Il 60% degli uomini con glaucoma ed il 70% dei partecipanti sani presentava un incremento della pressione sanguigna intraoculare tre minuti dopo aver annodato la cravatta; non si avevano differenze fra i due gruppi prima e dopo il nodo. 

Il commento

L’aumento della pressione interna all’occhio è il maggior fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione del glaucoma. “Un nodo della cravatta troppo stretto, in effetti, può aumentare la resistenza del reflusso venoso attraverso la vena giugulare e, di conseguenza, può far salire la pressione interna all’occhio”, spiega il professor Carlo Sborgia, ordinario di oftalmologia dell’università di Bari, “a lume di logica, quindi, esiste un razionale per il risultato apparso sulla rivista britannica”.

Le conseguenze

Gli autori affermano che portare abitualmente un nodo stretto potrebbe aumentare il rischio di glaucoma e che sottoporsi ad un test di misurazione della pressione oculare con la cravatta stretta al collo potrebbe falsare i risultati, portando a considerare come affetti da glaucoma dei soggetti sani. “Tuttavia, lo studio pare essere poco più che una pura curiosità: difficilmente si può arrivare a stringere la cravatta tanto da portare a conseguenze così serie e soprattutto permanenti come il glaucoma. E annodarla così stretta da falsare un test della pressione intraoculare potrebbe portare allo strangolamento, prima che ad un’errata diagnosi!”, conclude Sborgia.

Carlo Sborgia è professore ordinario di oftalmologia presso l’Università di Bari, dove dirige il Dipartimento di Oftalmologia e la Clinica Oculistica del Policlinico. I suoi campi di interesse sono la chirurgia refrattiva, della cataratta e del glaucoma.

http://www.okmedico.it/mediconews/informazione/info_20030904.jsp

Le terapie ipolipidemizzanti non rallentano la formazione delle placche

La progressione delle placche calcificate coronariche non sembra influenzata dal grado di controllo della lipidemia ottenuto mediante la terapia statinica. Di fatto, questo potrebbe significare che, per quanto riguarda l'arginamento della progressione delle patologie subcliniche, abbassare il livello di LDL non è necessariamente un bene. Di fatto le statine non producono un rallentamento significativo del progresso annuale della placca (9,1% vs 9,3%), ma la loro azione benefica è ben conosciuta: essa potrebbe essere quindi dovuta al cosiddetto "effetto pleiotropico", che agisce direttamente sull'arteria a prescindere dagli effetti sulle LDL.

 (Am J Cardiol 2003;92:334-336)

Sindrome da astinenza e dipendenza da tramadolo: casi clinici riportati in letteratura.
(Antonino Micali e Laura Galatti, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Caso n. 1 ⁽¹⁾
Una donna di 46 anni, essendosi rotta un braccio, ebbe prescritto il tramadolo per alleviare il dolore dopo alcuni interventi chirurgici. Aveva una storia di alcolismo e dipendenza da pentazocina ma aveva affermato di averne fatto a meno per molti anni. La paziente iniziò ad assumere dosi di tramadolo più elevate di quelle prescritte, ottenendo le prescrizioni da diversi medici, anche dopo che il problema ortopedico si era risolto. Un anno dopo era arrivata a prendere più di trenta compresse al giorno da 50 mg, non era più in grado di condurre una vita normale ed usciva di casa solo per ottenere le prescrizioni che le permettevano di continuare tale assunzione. Alla fine si presentò in un pronto soccorso con una sindrome di astinenza e conseguentemente venne trattata con metadone.
Il tramadolo può dare dipendenza e sindrome di astinenza in pazienti che hanno già una storia di dipendenza. Ciò sembra confermato da altri casi in letteratura ^(2-3), in cui è descritto che tutti i pazienti:

1. presentano una storia di alcolismo o dipendenza da oppioidi o vari psicofarmaci;
2. dopo una iniziale prescrizione per dolori reumatici o di altro tipo sono ritornati per una successiva prescrizione, cercando benessere, distacco, rilassamento, euforia o sedazione;
3. spesso hanno aumentato la dose, generalmente nel tentativo di mantenere gli effetti desiderati;
4. hanno presentato una sindrome di astinenza variabile da pochi giorni a settimane;
5. hanno ricevuto, alcuni di essi, una terapia sostitutiva a causa della dipendenza da oppioidi.

Caso n. 2 ⁽⁴⁾
Una bambinaia di 36 anni iniziò ad assumere il tramadolo (50 mg/die) per dolore dentario ed ebbe presto bisogno del farmaco per “agire normalmente”. Dopo 6 anni aumentò la dose a 300 mg/die. Inizialmente ottenne il tramadolo dal reparto ospedaliero dove lavorava, ma successivamente, si trovò nella condizione di dedicare sempre più tempo a reperire il farmaco. Parecchie volte tentò di smettere senza successo, nonostante le gravi conseguenze sociali, professionali e fisiche (incluse due convulsioni generalizzate). A parte il fumo, non aveva storie di dipendenza.

Caso n. 3 ⁽⁵⁾
Una donna di 29 anni, senza nessuna precedente storia di abuso, iniziò ad assumere tramadolo (50 mg ogni 4/6 ore) per dolori da sindrome del tunnel carpale. Gradualmente aumentò la dose, ottenendo il tramadolo da diversi prescrittori presentandosi loro con ferite facciali che si autoinfliggeva. Dopo 3 anni arrivò ad assumerne circa 1500 mg/die. Presentatasi in ospedale per disintossicarsi dopo la comparsa di convulsioni, interrotto il farmaco, andò incontro a sindrome di astinenza. Il tramadolo venne gradualmente sospeso in sei giorni. Parecchi mesi dopo la paziente cercò ancora il farmaco per lesioni che sembravano autoinflitte.
Il tramadolo può dare dipendenza e sindrome di astinenza anche in pazienti che non hanno precedenti di dipendenza.

Caso n. 4 ⁽⁶⁾
Una donna di 60 anni assunse il tramadolo (300 mg/die) per un dolore alla spalla. Quando interruppe il trattamento ebbe insonnia, attacchi di panico e dolore addominale. Tali sintomi non vennero alleviati da tranquillanti, ma scomparvero quando riassunse il tramadolo. Il farmaco venne gradualmente ridotto in 3 settimane fino alla sospensione totale ed i sintomi non ricomparvero.

Caso n. 5 ⁽⁷⁾
Una donna di 45 anni, che assumeva da 1 anno tramadolo (50-100 mg/die) per fibromialgia e cefalea, andò incontro a sindrome d'astinenza una settimana dopo aver esaurito il farmaco durante un viaggio. La sindrome si caratterizzò per: sindrome delle gambe senza riposo, insonnia, dolori acuti alla schiena (che le impedivano di camminare), dolori diffusi, emicrania, stato depressivo, aggressività e nervosismo, tremore, sbadigliamenti e starnuti, tachicardia con pressione arteriosa elevata, sete, vampate alternate a brividi, nausea, e crampi addominali con diarrea.
Sono presenti in letteratura anche altri casi simili ^(8-10).
Il tramadolo può dare sindrome di astinenza anche in pazienti che non hanno precedenti di dipendenza e che lo usano a dosi terapeutiche (fino a 400 mg/die).

Caso n. 6 ⁽⁹⁾
Un bambino, 24 ore dopo il parto, sviluppò tachipnea, tachicardia, ipertonia muscolare, segni di tetano cui, 24 ore dopo, seguì un colpo apoplettico. La causa venne trovata quando la madre ammise che stava assumendo tramadolo (300 mg/die) da 4 anni, dopo una iniziale prescrizione a seguito di una colicistectomia.
Il tramadolo, come altri analgesici oppioidi, assunto nei periodi tardivi di una gravidanza può dare sindrome di astinenza nel neonato.

Report nazionali di farmacovigilanza
Negli Stati Uniti ⁽¹¹⁾, dopo un monitoraggio di 3 anni, il tramadolo ha comportato la segnalazione di 283 possibili o documentati casi di eccessivo uso, 171 casi sospetti, ma documentati inadeguatamente, di eccessivo uso e 306 casi di sindrome d'astinenza, con una incidenza mensile (sulla base dei dati di vendita) di circa 1 caso per 100.000 pazienti. Nel 97,3% dei casi adeguatamente segnalati era presente una precedente dipendenza da oppioidi, alcool o farmaci.
In uno studio americano ⁽¹²⁾ della durata di 3 anni e condotto su 1.601 operatori sanitari con una storia di dipendenza da alcool o altri psicofarmaci e che erano entrati in un programma federale di terapia, l'incidenza annuale della dipendenza da tramadolo è risultata pari allo 0,7%.
Alla FDA sono stati notificati 912 casi di dipendenza da tramadolo tra marzo 1995 e giugno 2001 ⁽¹³⁾.
Il “Committee on Safety of Medicine” inglese ⁽¹⁴⁾ riporta che il tramadolo avrebbe la capacità di dare dipendenza o sindrome di astinenza in circa 1 paziente su 6.000. La sintomatologia insorgerebbe in media dopo 3 mesi (da 10 a 409 giorni) di trattamento. Nell'85% dei pazienti la dose giornaliera assunta era quella raccomandata (fino a 400 mg/die). Il 94% dei pazienti non aveva una storia di alcolismo o dipendenza da oppioidi.
Il tramadolo sarebbe il terzo principio attivo più frequentemente implicato nelle sindromi d'astinenza notificate al British Pharmacovigilance Network ⁽¹⁵⁾.

Una conclusione
La rivista Prescrire International ⁽¹⁶⁾ a proposito del tramadolo afferma che:

• porta ad un rischio di dipendenza ed abuso, anche in pazienti che non hanno una storia di abuso di farmaci,
• una sua improvvisa sospensione, anche quando usato alle dosi consigliate, può indurre sintomi da astinenza,
• bisognerebbe raccomandare ai pazienti di sospenderlo gradualmente, specialmente dopo un periodo prolungato di trattamento,
• ogni sua nuova prescrizione è una buona opportunità per rivalutarne la necessità,
• il suo uso non dovrebbe essere banalizzato.

Bibliografia

1. Leo RJ et al. Methadone detoxification of tramadol dependence. J Subst Abuse Treat 2000; 19:297-299.
2. Reeves RR, Liberto V. Abuse of combinations of carisoprodol and tramadol. South Med J 2001; 94:512-514
3. Aknine X et al. Dépendance au tramadol (Topalgic). Ann Med Interne 2000; 151(suppl.B):34-35.
4. Ehrenreich H, Poser W. Dependence on tramadol. Clin Investig 993; 72:76.
5. Yates WR et al. Tramadol dependence with no history of substance abuse. Am J Psychiatry 2001; 158:964.
6. Rodriguez Villamanan JC et al. Withdrawal syndrome after long-term treatment with tramadol. Br J Gen Pract 2000; 50:406.
7. Freye E, Levy J. Acute abstinence syndrome following abrupt cessation of long-term use of tramadol (Ultram): a case study. Eur J Pain 2000; 4:307-311.
8. Jensen JB. Afhængighed efter behandling med tramadol. Ugeskr Laeg 1997; 159:785.
9. Meyer FP et al. Tramadol withdrawal in a neonate. Eur J Clin Pharmacol 1997; 53:159-160.
10. Thomas AN. Opiate withdrawal after tramadol and patient-controlled analgesia. Anaesthesia 2000; 55:826-827.
11. Cicero TJ et al. A postmarketing surveillance program to monitor Ultram (tramadol hydrochloride) abuse in the United States". Drug Alcohol Depend 1999; 57:7-22.
12. Knisely JS et al. Tramadol post-marketing surveillance in health care professionals. Drug Alcohol Depend 2002; 68:15-22.
13. Brinker A et al. Abuse, dependence, or withdrawal associated with tramadol. Am J Psychiatry 2002; 159:881-882
14. Tramadol (Zydol, Tramake and Zamadol). Curr Probl Pharmacovig 1996; 22:11.
15. Raine JM. Medicines Control Agency - Letter to Mr Medawar. 3rd July 2002. Website http://www.socialaudit.org.uk/ consulted on 23 November 2002.
16. No authors. Withdrawal syndrome and dependence: tramadol too. Rev Prescr 2003; 23: 112-113.

http://www.farmacovigilanza.org

Lesioni viste per caso

I rilievi incidentali di esami radiologici come la TAC meritano spesso ulteriori indagini. Questo non solo per le masse toraciche (battezzate da tempo incidentalomi) ma anche per l'ispessimento degli organi cavi dell'apparato gastrointestinale, che molto spesso giustificherebbero il ricorso all'endoscopia. Lo conferma uno studio retrospettivo statunitense, che ha coinvolto 117 pazienti sottoposti a tomografia dal marzo 1997 al marzo 1998. Anomalie endoscopicamente rilevabili sono state riscontrate nel 96% dei pazienti che presentavano ispessimento del sigma o del retto e nell'81 per cento di quelli con ispessimento dell'esofago distale. Nel secondo esame sono stati intercettati tra l'altro 4 casi di carcinoma colon-rettale e 7 casi di varici esofagee. L'ispessimento del cieco, invece, si è rivelato scarsamente indicativo: soltanto il 13% delle successive indagini dirette è risultato positivo.

Qai Q et al. Incidental findings of thickening luminal gastrointestinal organs on computed tomography: an absolute indication for endoscopy. Am J Gastroenterol 2003; 98(8):1734 fonte:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=
Retrieve&db=PubMed&list_uids=12907326&dopt=Abstract

Epatotossicità da Flutamide, un antiandrogeno

La Flutamide ( Eulexin ) è un farmaco che trova indicazione nel trattamento del carcinoma della prostata.
Per le sue proprietà antiandrogeniche il farmaco viene anche impiegato nel trattamento della sindrome dell’ovaio policistico.

Nel settembre 1999 l’FDA aveva fatto inserire nella scheda tecnica dell’Eulexin un “box warning” in cui si informava i medici ed i pazienti della possibile epatotossicità della Flutamide.

Avvertenze

Ci sono state segnalazioni di ospedalizzazione ed in rari casi di morte dovuti a ad insufficienza epatica nei pazienti che hanno assunto Flutamide.
Il danno epatico si può manifestare con: aumento dei livelli plasmatici di transaminasi, ittero, encefalopatia epatica e morte associata ad insufficienza epatica acuta.
In alcuni pazienti il danno epatico è risultato reversibile dopo immediata interruzione del trattamento.
Circa la metà dei casi di epatotossicità si sono presentati entro i primi 3 mesi di trattamento con Flutamide.

Prima di iniziare il trattamento con Flutamide dovrebbero essere misurati i livelli plasmatici di transaminasi.

La Flutamide non è raccomandata nei pazienti con valori di alanina aminotranferasi ( ALT ) che superano di 2 volte il limite superiore dei valori normali.
I livelli plasmatici di transaminasi dovrebbero essere misurati mensilmente nei primi 4 mesi di terapia e successivamente in modo periodico.
I test riguardanti la funzionalità epatica devono essere eseguiti al presentarsi dei primi segni e sintomi, quali nausea , vomito, dolore addominale, senso di stanchezza, anoressia , sintomi simil-influenzali , ittero, tensione al quadrante superiore destro. (1)

Dopo la commercializzazione negli Usa della Flutamide, tra il febbraio 1989 ed il dicembre 1994 , l’FDA aveva ricevuto la segnalazione che 20 pazienti erano morti e che 26 erano stati ospedalizzati per epatotossicità dovuta alla Flutamide.

L’incidenza di tali reazioni avverse è stata di 3 per 10.000 utilizzatori di Flutamide , un valore questo superiore di 10 volte l’incidenza attesa di ospedalizzazione per danno epatico acuto non infettivo pari a 2,5 per 100.000 uomini di 65 anni ed oltre.

L’autopsia di 6 persone decedute ha evidenziato necrosi significative. (2) ( Xagena2003 )

Fonti:
1) FDA
2) Wysowsky DK, Fourcroy JL, J Urol 1996: 155: 209-212



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