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Il MM è una malattia tumorale determinata dalla proliferazione incontrollata di plasmacellule anomale originate da un singolo clone, solitamente rilevabile all'elettroforesi delle proteine nel siero o nelle urine; le plasmacellule anomale presentano complessi riarrangiamenti cromosomici che sono all'origine di espressioni geniche aberranti e della secrezione di fattori che possono modificare l'espressione stessa della malattia e la crescita delle lesioni tumorali. La distruzione ossea osteolitica rappresenta la principale e a volte la prima manifestazione di malattia con dolore osseo, fratture patologiche e ipercalcemia; si suppone che alla base delle lesioni focali vi sia una disregolazione del rimodellamento osseo. Sappiamo infatti che lo scheletro è in rimodellamento costante dove però il riassorbimento è solitamente seguito da formazione di osso con il mantenimento della massa ossea costante: un aumento della attività osteoclastica o una ridotta attività osteoblastica o entrambe porta ad osteopenia. Le lesioni osteolitiche nel MM sono legate ad una aberrante attività osteclastica , dimostrata dalla efficacia dei bisfosfonati , inibitori della attività osteoclastica, nel blocco delle lesioni focali; nonostante il trattamento però non vi è deposizione ossea nelle lesioni osteolitiche, il che fa supporre che anche l'attività osteoblastica sia compromessa. Le cellule mielomatose producono almeno due molecole che modulano la crescita tumorale: il recettore di attivazione per il fattore nucleare kBlegante RANKL che stimola nelle cellule progenitrici la differenziazione in osteoclasti e DKK1 dickopfl che inibisce gli osteoblasti impedendo la riparazione delle lesioni, quest'ultimo sovraespresso sia nel midollo che nel sangue periferico di pazienti con MM e lesioni osteolitiche e non rilevabile nei pazienti nei quali non è possibile rintracciare lesioni ossee con la RMN. La dimostrazione anche in vitro di aggiunta di DKK1 umano ricombinante o di siero di midollo con alti livelli di questo, ha inibito la differenziazione dei precursori degli osteoblasti, il che può aiutare a spiegare perché le lesioni litiche vengono mantenute e gli osteoblasti non ricostituiscano l'osso perduto durante il trattamento con bisfosfonati. DB
Sebbene
si sia ipotizzato che l’ipertensione arteriosa sia in
parte una malattia infiammatoria, scarsi sono i dati che
correlano l’infiammazione e l’insorgenza di
ipertensione arteriosa. L’obiettivo
di questo studio è quello di verificare se i livelli di
proteina C-reattiva, un indice di infiammazione sistemica,
sia associato all’insorgenza di ipertensione arteriosa. Lo
studio prospettico organizzato da Sesso e Coll. cominciò
nel 1992 su 20525 donne americane in buona salute, di
almeno 45 anni, normotese, senza storia di predisposizione
all’ipertensione, seguite per un periodo medio di 7.8
anni, vedendo se sviluppavano ipertensione arteriosa.
All’inizio dello studio fu misurato il loro livello di
proteina C-reattiva. L’obiettivo
primario dello studio era quello di evidenziare nuovi casi
di ipertensione arteriosa e, di conseguenza,
iniziare un trattamento anti-ipertensivo. Durante
il follow-up 5365 donne sviluppano ipertensione arteriosa;
queste donne avevano livelli di proteina C-reattiva più
alti delle altre, confermando la correlazione di questo
parametro con lo sviluppo dell’ipertensione. Questo
conferma il ruolo eziopatogenetico svolto dai processi di
infiammazione nell’insorgenza della pressione arteriosa
elevata, ponendo al Medico l’opportunità di utilizzare
questo parametro ematochimico nello screening di rischio
ipertensivo.
La
provata efficacia del trattamento antiipertensivo
con diversi farmaci non è mai stata estesa in
maniera sistematica, per quanto attiene alla
coronaropatia, se non in alcune metaanalisi di
grandi trials terapeutici. L’obiettivo
di questo studio è quello di valutare mortalità e
morbidità in pazienti con cardiopatia coronarica
(CAD) e ipertensione, trattandoli con terapia a base
di calcio antagonisti (CAS) o senza di essi (NCAS). Lo
studio è stato condotto in modo randomizzato, con
end-point cieco, su 22576 pazienti con CAD e
ipertensione di 50 o più anni, dal settembre 1997
al febbraio 2003. I
pazienti sono stati randomizzati per assunzione di
verapamil o atenololo. Sono state poi apportate
modifiche specifiche di dose o di farmaci aggiuntivi
per raggiungere l’obiettivo della normotensione
arteriosa. Trandolapril e o idroclorotiazide sono
stati i farmaci di abbinamento per un pressione
sistolica inferiore ai 140 mmHg (130 se diabetici) e
una diastolica inferiore a 90 mmHg (85 se
diabetici). Il trandolapril è stato raccomandato
nel caso di scompenso cardiaco, diabete,
insufficienza renale. Gli
obiettivi/eventi che gli Autori si attendono sono
quelli primari della mortalità –per qualsiasi
causa-, infarto del miocardio non fatale, ictus
cerebrale non fatale; obiettivi secondari erano la
morte cardiovascolare, l’angina, il controllo
della pressione arteriosa nel corso di 24 mesi. A
due anni dall’inizio dello studio nel gruppo CAS
l’81.5% assume verapamil a lento rilascio, il
62.9% trandolapril, il 43.7% idroclorotiazide. Nel
gruppo NCAS il 77.5% assume atenololo, il 60.3%
idroclorotiazide, il 52.4% assume trandolapril. Dopo
un follow-up su 61.835 pazienti/anno (in media 2.7
anni per paziente), 2269 pazienti hanno avuto un
evento primario, senza differenze significative tra
i due gruppi di pazienti, analoga osservazione
concerne il mantenimento dell’omeostasi pressoria. Gli
Autori concludono che il trattamento
verapamil-trandolapril è efficace quanto quella con
atenololo-idroclorotiazide nel controllo dei
pazienti con CAD e ipertensione. PT
JAMA
290(19), 2573-2580, 2003 Il
trattamento randomizzato, in doppio cieco contro placebo
è stato condotto dal febbraio 1997 al marzo 2001 su 144
pazienti. Le opzioni terapeutiche erano quelle di terapia
extracorporea con onde d’urto ad alta energia, a bassa
energia, o placebo. I due gruppi trattati con onde d’urto
hanno avuto la stessa dose cumulativa di energia
applicata. I tre gruppi di pazienti hanno avuto due sedute
di trattamento a distanza di circa due settimane l’una
dall’altra; a seguire tutti hanno fatto terapia fisica. L’end-point
primario è il guadagno di punteggio di funzionalità
articolare secondo la scala di Constant e Murley (CMS) –35
punti soggettivi, 65 obiettivi. Tra questi: dolore 15
punti, abilità nei movimenti della vita quotidiana 20
punti, test di mobilizzazione attiva della spalla 40 punti
e potenza articolare della spalla 25 punti-. Gli
end-points secondari sono i cambiamenti di CMS a 3 e 12
mesi e la dimensione delle calcificazioni a controllo
radiografico a 3, 6 e 12 mesi. Sia
le onde d’urto ad alta energia, sia quelle a bassa
energia hanno dato un significativo miglioramento a 6 mesi
del CMS, incrementato di 31 punti in media se onde ad alta
energia, 15 punti se a bassa, 6 punti se trattamento
placebo. L’efficacia
della terapia con onde d’urto viene qui ancora una volta
validata. Per quanto riguarda le nostre realtà locali, appare quantomeno curioso che due sole sedute di terapia non siano quasi mai sufficienti…
La somministrazione di peptide YY3-36, un frammento di ormone intestinale, prodotto attraverso stimoli nervosi nel piccolo intestino e nel colon dopo la assunzione di cibo e in particolare da lipidi e carboidrati, riduce l’appetito e l’assunzione di cibo se somministrato a soggetti con peso normale. In modo simile alla leptina, ormone secreto dagli adipociti,il PYY riduce l’assunzione di cibo attraverso circuiti che regolano l’appetito a livello ipotalamico Dato che i soggetti obesi sono marcatamente resistenti all’effetto della leptina e gli autori hanno voluto studiare se questo era presente anche per il PYY in 12 magri e 12 obesi dopo infusione di PYY in crossover,doppio cieco,controllato con placebo. L’infusione ha determinato un riduzione della quantità di calorie sia nelle due ore che nelle 24 ore successive; sia nei magri che negli obesi di circa il 30% senza modificazioni della palatabilità dei cibi o nausea;si sono inoltre ridotti i livelli plasmatici del GH relina, peptide secreto dalle cellule ossintiche del fondo gastrico,ad effetto stimolante sull’appetito,che aumenta prima del pranzo e diminuisce subito dopo.I livelli di PYY endogeno sono risultati bassi nei soggetti obesi a digiuno. Pertanto il deficit potrebbe contribuire alla insorgenza della obesità.La produzione iniziale di PYY avviene subito dopo l’assunzione di cibo, verosilmente attraverso meccanismi nervosi prima ancora che il cibo ingerito raggiunga la porzione distale del piccolo intestino e del colon. Nell’editoriale ” to eat or not to eat? Come l’intestino parla al cervello” il lavoro viene cosi’ commentato: I meccanismi che regolano la predisposizione alla comune obesità sono mediati la più fattori:1-7% esiste una mutazione del gene per il recettore MC4R ,alterazioni degli antagonisti di questo come il neuropeptide Y, le concentrazioni di leptina e insulina circolanti,ormoni intestinali colecistochinina, Gh relina,peptideY,stimoli vagali da meccanorecettori del tubo gastroenterico.Il PYY esercita una riduzione dei movimenti intestinali determinando un rallentamento del transito e un senso di sazietà e attraverso le fibre vagali;negli animali si è visto inibire a livello ipotalamico i neuropeptidi Y e i recettori per POMC(proopiomelanocortina). Se il segnale mediato dalla GH relina è la fame e quello PYY è la sazietà :possono questi due ormoni essere manipolati terapeuticamente?La perdita di peso da restrizione calorica è associata ad un aumento della fame e alla GH relina circolante;dopo by-pass gastrico Gh relina diminuisce e aumenta PYY.Nessuna somministrazione è scevra da tachifilassi o down regolation recettoriale,il successo di una terapia farmacologica per l’obesità sarà possibile solo controllando i meccanismi che inducono l’assunzione di cibo e che intervengono poi nel mantenimento del peso.
Ciclo del mercurio: In natura il vapore di Hg è un gas stabile monoatomico, evapora dalla terra e dall’acqua ed è emesso dai vulcani. Produzioni umane sono legate alla combustione di carbone o degli inceneritori municipali;dopo circa 1 anno il mercurio ritorna sulla terra con le piogge e può essere riconvertito in forma di vapore dai microrganismi della terra e dei mari ricircolando così per lunghi periodi. Quello legato ai sedimenti acquatici viene convertito in metil mercurio ed entra così nella catena alimentare acquatica, con alte concentrazioni nei pesci predatori all’apice della catena sia marini(spada,squali,tonni..) che di acqua dolce (luccio e persico). Il mercurio è contenuto nei termometri nei misuratori della pressione batterie,nelle lampade alogene, negli interruttori,un tempo anche in molti medicinali. Oggi le principali fonti di esposizione per la popolazione sono.il consumo di pesce, le amalgame e i vaccini,ognuna con il proprio profilo tossicologico. Le amalgame,costituite per il 50% da mercurio e il resto argento o rame, espongono a vapori che raggiungono il circolo sanguigno sia delle persone che dei dentisti,l’esposizione ai vapori nel cavo orale è dipendente dal numero di denti otturati.,maggiori concentrazioni nelle urine li si ritrova nei grandi masticatori di chewin-gum. La rimozione provoca un temporaneo innalzamento con gengiviti,a volte tremori ed eretismo psichico. La concentrazione urinaria dei portatori di amalgame dentali è comunque minore ai lavoratori esposti e dagli ultimi dati di indagine sembrerebbe che l’esposizione costante anche modesta ma a lungo di vapori di mercurio possa portare o esacerbare malattie degenerativa come la SLA,Sclerosi multipla, Parkinson, Alzheimer (i pazienti con malattia di Alzheimer hanno elevate concentrazioni di mercurio nel cervello). Quando quindi rimuovere le otturazioni di amalgama?Non esiste evidenza che la rimozione porti a benefici in quanto espone ad un picco di esposizione ai vapori e delle conseguenti concentrazioni ematiche prima del calo.Il pesce è la principale fonte di metil-mercurio,non la sola (fungicidi) il metil mercurio prodotto dai microrganismi ,mentre i bambini sono esposti al etil-mercurio finché questo rappresenterà la sostanza attiva del conservante thimerosal dei vaccini:mentre l’esposizione con le amalgame e il pesce è da anni considerato,la presenza nel thimerosal dei vaccini è una preoccupazione più nuova.I danni clinici tossicologici dei vapori del metil mercurio e dell'etil mecurio interessano principalmente il SNC (parestesie, atassia, disturbi della visione e uditivi per distruzione di neuroni corticali e cerebellari )e periferico(neuropatia periferica,acrodinia), il rene (necrosi tubulare, proteinuria). Esiste solitamente un periodo di latenza fra esposizione e inizio dei sintomi di settimane o mesi.Il cervello del feto è più suscettibile dell’adulto ai danni da mercurio,inibizione della divisione e migrazione dei neuroni,alterazioni della citoarchitettura ;è per questo che è stato consigliata una alimentazione limitata in gravidanza , durante l’allattamento di prodotti che possano come il pesce contenere mercurio (dose /settimana consigliata 198 gr tonno,pari a 0,5-0,1 microgr di mercurio/kg/di )e nelle fasi adolescenziali è sconsigliato mangiare pesce predatore di grosse dimensioni,anche la carne di balena.La valuatazione che gli effetti dell’etinil mercurio legato al gruppo sulfidrilico di tiosalicilato nel thimerosal dei vaccini fossero simili a quelli del metil mercurio ha portato a togliere il thimerosal e somministrale singole dosi di vaccino che non richiedono conservanti .Esistono delle differenze il metil mercurio è più potente ha una emivta di 50 giorni,etil mercurio è metabolizzato in forma inorganica più rapidamente ,7-10 giorni ,e forse per questo causa danni renali;fra una vaccinazione e l’altra pertanto non vi sarebbe accumulo nè danno ed è per questo che OMS ha concesso l’utilizzo di thimerosal nei vaccini soprattutto nei paesi in via di sviluppo,dove l’utilizzo del conservante è importante per le fiale multidose, il rischio infettivo è molto maggiore dell’ipotetico rischio da conservante. |
Una
nuova interpretazione delle lesioni osteolitiche nel
Mieloma Multiplo. N Engl J med 2003;349:2483-94.
2003;349:2479-81 
H.D.
SESSO, et al.: dosaggio di proteina C-reattiva e rischio
di insorgenza di ipertensione.
C.J.
PEPINE, et al: confronto terapeutico con calcio
antagonista e non per i pazienti con coronaropatia.
L.
GERDESMEIER, et al.: terapia con onde d’urto per la
tendinopatia calcifica della cuffia dei rotatori.
Inibizione
della assunzione di cibo in soggetti obesi con il peptide
YY3-36. N Engl J Med 2003;349:941-949
Intossicazione
da mercurio: esposizione e manifestazioni cliniche. N
Engl J Med 2003;349.1731-38.