Dottor Web: Danno Epatico

E’ talmente frequente che un assistito si lamenti perché il farmaco che ho prescritto “gli ha dato fastidio al fegato” che corro ormai il rischio di non farci più caso e sottostimare una possibile, reale, epatotossicità da farmaci.. Colgo l’occasione di aggiornarmi sull’argomento, anche se questa volta in piena tranquillità, perché l’assistita, mentre lamenta l’effetto collaterale epatico dell’ultima terapia (letto anche sul web), indica come sede del problema il fianco sinistro……..

Non dimentichiamo che le donne più degli uomini sono consumatrici di farmaci. Il fegato è l’organo che metabolizza i farmaci e le sostanze tossiche; per questo motivo può subire un danno da farmaci che non sempre è evidente clinicamente. Infatti il meccanismo di danno da farmaci è solo in casi eccezionali dovuto alla dose eccessiva (effetto dose-dipendente); nella maggioranza dei casi il meccanismo del danno da farmaci è di tipo immuno-allergico. Ciò significa che basta una singola somministrazione di farmaco per determinare il danno epatico.

In che misura il fegato danneggiato (da un'epatite, un'intossicazione alcolica e/o farmacologica, ecc...) si riforma, si rigenera? Si "guarisce" dalle patologie del fegato? Quando un danno epatico è reversibile e quando no? E' una credenza popolare? Si dice così per tranquillizzare il paziente oppure succede davvero? Gli psicofarmaci ansiolitici ed antidepressivi (in particolare le benzodiazepine) danneggiano "in modo definitivo"?

Il danno da farmaci è di solito reversibile e questo vale anche per le epatiti, per le "intossicazioni" ed anche per il danno da alcol. Ovviamente dipende dalla estensione del danno che si è causato e dalle eventuali cicatrici che si sono determinate nel fegato. In linea di principio il fegato rigenera e ripara il danno, se questo non è andato oltre il limite. Gli psicofarmaci, in particolare le benzodiazepine, non danneggiano in modo irreparabile il fegato.

LA TERAPIA DELLE EPATITI DA FARMACI
(Alessandra Mangia, A. Andriulli - S.Giovanni Rotondo)

INTRODUZIONE

Si ritiene che circa 600 tipi di farmaci possano essere responsabili di lesioni epatiche.
Le epatiti da farmaci rappresentano il 10% dei casi di epatite acuta nell'adulto; nella fascia di età al di sopra di 50 anni la loro frequenza supera il 40%. E' probabile che il danno da farmaci sia comunque sottostimato a causa della relativamente scarsa attenzione al problema e della difficile diagnosi differenziale.

L'epatite acuta da farmaci è un'epatite di tipo citolitico, colestatico o misto caratterizzata rispettivamente da aumento di ALT, di fosfatasi alcalina o di entrambe superiore a 2 volte la norma. Il rapporto fra i 2 enzimi può essere compreso fra 2 e 5.

Le forme subacute sono caratterizzate da una necrosi epatocitaria prolungata nei casi in cui l'iniziale danno epatico sia misconosciuto e il farmaco continui ad essere assunto o quando il danno si mantenga anche in assenza dell'assunzione del farmaco immagazzinato a livello dei tessuti.

Le epatiti granulomatose possono essere completamente asintomatiche o scoperte per alterazioni biochimiche di scarso rilievo (FA, GGT).

DIAGNOSI

La diagnosi di epatite da farmaci è una diagnosi di esclusione. Solo di rado è possibile ipotizzarla sulla base del dato anamnestico di:

2. presenza di autoanticorpi sierici specifici (per esempio anticorpi antimicrosomi per la diidralazina),

Sono stati proposti alcuni criteri per la diagnosi di danno epatico da farmaci. L'attribuzione di un punteggio a tali criteri permette di effettuare una diagnosi di possibilità, probabilità o certezza.

L'anamnesi per l'assunzione di farmaci deve essere molto dettagliata:
dosaggio, via di somministrazione, durata della terapia, farmaci assunti in concomitanza vanno accuratamente indagati. Va richiesto se il paziente fa uso di medicinali autoprescritti tipo vitamine o erbe, o se fa uso di droghe. Va inoltre considerata la possibilità di insulto tossico superimposto ad un preesistente danno epatico.

Vanno ricercati segni clinici: eruzioni cutanee, febbre, artralgie
e di laboratorio: ipereosinofilia (>6%), trombocitopenia immunoallergica
che orientino verso un fenomeno di ipersensibilità. La biopsia epatica è di utilità limitata per la diagnosi ma può essere di aiuto per:

3. rilevare il carattere recente del danno nel caso di farmaci capaci di provocare danno cronico qualora il trattamento con il farmaco sia indispensabile.

Il miglioramento dopo la sospensione del farmaco è l'elemento più utile per la diagnosi. Il test di provocazione con la riassunzione del farmaco è troppo pericoloso per poter essere attuato intenzionalmente.

ANATOMIA PATOLOGICA

Nella maggior parte dei casi il meccanismo resta sconosciuto.
Più che al farmaco in sé, la tossicità è legata alla sua trasformazione da parte degli enzimi epatici in metaboliti tossici.

I meccanismi di danno epatico sono di tipo tossico e di tipo immmunoallergico.
Esistono 2 tipi di danno tossico:

1. da sovradosaggio (ad evoluzione generalmente fatale, come per l'intossicazione da paracetamolo)

Il danno immunoallergico è dovuto ad una reazione contro neoantigeni che risultano dal legame covalente fra metaboliti del farmaco e componenti cellulari. Tali fenomeni autoimmuni portano alla formazione di autoanticorpi aspecifici, come gli ASMA o gli ANA. Altri anticorpi specifici, come quelli anti microsomi LM contro il P450 IA2, sono stati descritti contro l'idralazina o, indotti dall'acido tienilico contro il P450IIC (anti lKM2).

Fattori come il digiuno e la malnutrizione possono favorire la tossicità così come la concomitante assunzione di altri farmaci che provochino un induzione enzimatica. Una ridotta capacità detossificante di alcuni enzimi geneticamente determinata può aumentare la tossicità di diversi farmaci.

Sia le epatiti colestatiche che le forme miste sono generalmente attribuite a meccanismo immuno allergico. Questa ipotesi è rafforzata dall'epatotossicità crociata tra farmaci che hanno struttura simile. E' stato ipotizzato che come conseguenza delle alterazioni nelle membrane lipidiche si verifichi un alterato trasporto di ioni; alla fine si ridurrebbe anche il flusso biliare.

TERAPIA

La prima terapia è la prevenzione.
Vanno indagati fattori di rischio come la presenza di concomitanti malattie epatiche, l'abuso di alcool, la presenza di insufficienza renale; vanno considerati l'età e il sesso essendo l'età avanzata e il sesso femminile più spesso colpiti da un danno epatico da farmaci. Questi fattori possono dissuadere dall'uso di un farmaco o indurne la rapida sospensione. La riduzione del dosaggio può prevenire in qualche caso la tossicità. Per i farmaci con rischio relativamente elevato si può effettuare una prevenzione primaria attraverso uno stretto monitoraggio.

La prima misura da adottare è identificare precocemente il farmaco in causa, allo scopo di prevenire l'evoluzione in forme più severe o croniche e di evitare il ripetersi di nuovi episodi, inclusi casi di epatite fulminante.

Nelle forme da intossicazione acuta da sostanze che provocano un danno dose dipendente, la lavanda gastrica aiuta a rimuovere una parte del farmaco ancora presente nello stomaco. Per un limitato numero di sostanze sono presenti antidoti:
N-acetilcisteina per paracetamolo; desferoxamina per ferro.
Naturalmente la prima misura da adottare è la sospensione del farmaco.
Anche quando il meccanismo è autoimmune la reazione regredisce. Talvolta ciò richiede mesi. Se vi sono sintomi sistemici severi e se le manifestazioni durano più di 4 settimane senza tendenza alla risoluzione, è indicato l'uso dei cortisonici. La durata del trattamento dipenderà dalla variazione negli indici di funzionalità epatica; un periodo di 6-12 settimane è in genere sufficiente.

Il trapianto di fegato è la terapia delle forme fulminanti: il 10% dei bambini e il 16% degli adulti vengono trapiantati per un danno acuto da farmaci. L'intossicazione da paracetamolo è il caso più frequente.

L'impiego di farmaci come anticorpi monoclonali per bloccare l'adesione dei neutrofili all'endotelio oppure per inibire citochine come il TNFalfa sta per estendersi anche alle epatiti da farmaci. Nell'intossicazione da paracetamolo è stato dimostrato il blocco della necrosi epatocitaria attraverso l'inibizione delle cellule di Kupffer con l'impiego del destran solfato e del gadolinio.
Per i farmaci che hanno azione dose-dipendente, la valutazione dei livelli ematici del farmaco può essere d'aiuto (per esempio nel caso della ciclosporina che induce una colestasi di lieve entità in ragione della sua concentrazione).

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COME RICONOSCERE IL DANNO EPATICO DA FARMACI (DEF)
Luigi Pagliaro, Ordinario di Medicina Interna, Istituto di Medicina Interna e Pneumologia, Ospedale Cervello, Università di Palermo.

1. Un DEF dovrebbe essere sospettato quando in un soggetto che ha iniziato un nuovo trattamento farmacologico nelle ultime settimane o mesi, senza sintomi o con sintomi aspecifici (nausea, dispepsia malessere generale), si rilevano alterazioni di tests di funzionalità epatica (LFT) in precedenza normali: AST/ALT (evento più frequente) e/o fosfatasi alcalina (FosfAlc) e bilirubina totale.

2. In una parte di questi casi le alterazioni degli LFT sono associate alla comparsa di ittero ( bilirubina totale > 3 mg/dl, = 50% diretta), che può essere il motivo del ricorso al laboratorio. L’ittero può essere isolato o associato a sintomi (nausea, dispepsia malessere generale) e, in certi casi (v. oltre), manifestazioni extraepatiche (rash; linfoadenopatia; eosinofilia; piastrinopenia; neutropenia; insufficienza renale con ipercreatininemia).

3. Una presentazione rara e drammatica è la rapida comparsa di dolore addominale severo e ascite, con o senza sindrome da ipoperfusione sistemica con ipotensione, tachicardia, fino allo shock. Questa presentazione è specifica della trombosi delle vv. sovraepatiche (sindrome di Budd-Chiari) ed è dovuta a estroprogestinici, in genere in donne con predisposizione alla trombofilia da cause ereditarie (la più frequente è la mutazione del fattore V di Leiden) o acquisite (più frequentemente le sindromi mieloproliferative).

1. La diagnosi di DEF è spesso difficile perché i quadri clinici e di laboratorio del DEF non sono specifici e riproducono quelli di malattie spontanee. I criteri riportati nel box (da voce bibliografica 3, modificato) determinano il livello di probabilità di DEF.

1. Il sospetto DEF si è manifestato dopo un appropriato intervallo di tempo dalla somministrazione del farmaco e non è spiegabile da altre cause

2. Il sospetto DEF si era già verificato in una precedente esposizione

3. È stato possibile dimostrare concentrazioni tossiche del farmaco sospetto, responsabile della ADR nel sangue (o in altri liquidi organici)

4. La manifestazione clinica è già nota dalla letteratura come possibile reazione avversa al farmaco sospettato

5. Il sospetto DEF è migliorato o è scomparso dopo un tempo appropriato dalla sospensione del farmaco (dechallenge)

1. Epatitico. Aumento prevalente di AST/ALT, con o senza ittero. L’aumento di AST/ALT può essere moderato (3-5 X N, comunque > 2 X N) o notevole (es, 50-100 X N). Può coesistere un modesto aumento di Fosf Alc (ALT X N/Fosf Alc X N >= 5). La diagnosi differenziale si pone con le epatiti da virus A, B o C, più raramente da virus di Epstein-Barr; in soggetti con immunodepressione da patologia associata o iatrogena, con epatite da CMV. È basata su tre ordini di criteri:

· età: in assenza di fattori di rischio per epatiti da virus, i DEF sono più frequenti negli anziani;

· è negativa la ricerca di anti-HAV IgM, di HbsAg, di HCV-RNA, di anti-VCA IgM per il virus di Epstein-Barr;

· il DEF epatitico acuto è tipicamente associato con: isoniazide (che può dare anche epatite cronica), pirazinamide, alotano, troglitazone.

2. Colestatico. Aumento di Fosf Alc > 2 X N senza aumento o con aumento moderato di AST/ALT e rapporto AST/ALT X N/Fosf Alc X N <= 2, con o senza ittero; spesso presente prurito. L’aumento di Fosf Alc si associa ad aumento di gamma-glutamiltranspeptidasi (gammaGT); questo, se non accompagnato da alterazioni di altri LFT, non è indice di danno epatico. La diagnosi differenziale si pone con gli itteri da ostruzione meccanica. È basata su due ordini di criteri:

· non significativa l’età: sono più frequenti negli anziani sia gli itteri da ostruzione meccanica che i DEF;

· l’ecografia non mostra dilatazione delle vie biliari intraepatiche e/o del coledoco;

· il DEF colestatico è tipicamente associato con: estrogeni, tamoxifene, steroidi anabolici, ciclosporina, azatioprina.

3. Misto. Aumento associato di AST/ALT e Fosf Alc, con rapporto ALT X N/Fosf Alc X N fra 5 e 2 X N, con o senza ittero. Può essere presente prurito. Questa associazione di LFT è più frequente nel DEF che in altre epatopatie. La diagnosi differenziale si pone con la patologia spontanea di tipo epatitico e/o di tipo colestatico, in relazione con la presentazione clinica prevalente.

· Il DEF misto è tipicamente associato con: amoxicillina-clavulanico, antidepressivi triciclici, fenotiazine, FANS.

4. Insufficienza epatica acuta. I DEF del tipo epatite acuta o misto possono avere carattere di gravità ed evolvere in insufficienza epatica acuta. I criteri precoci di gravità sono: la presenza e l’intensità dell’ittero; l’associazione di manifestazioni extraepatiche e, particolarmente, di ipercreatininemia; la riduzione rapida dell’attività protrombinica. Il rischio di insufficienza epatica acuta è associato soprattutto al DEF da alotano e da paracetamolo, ma è presente con minor frequenza praticamente con tutti i DEF acuti epatitici o misti (es. nimesulide) ⁽⁴⁾.

5. Trombosi delle vv. sovraepatiche (s. di Budd-Chiari) . (V. sezione DEF: il sospetto, punto 3). E’ la forma più grave di DEF. Questa presentazione clinica esige ricovero immediato in un ospedale attrezzato (shunt porto-cavale transgiugulare, TIPS). Dopo la sospensione del farmaco può non regredire ed evolvere in una sindrome di ipertensione portale cronica.

1. Un DEF cronico può essere sospettato in un soggetto in cui è presente da > 3 mesi un aumento di varia entità di AST/ALT (evento più frequente) e/o di FosfAlc, rilevato per la prima volta dopo l’inizio di un nuovo trattamento farmacologico, senza sintomi o con sintomi aspecifici (il più frequente è l’astenia).

2. Oppure: un ittero colestatico di durata > 3 mesi, rilevato per la prima volta dopo l’inizio di un nuovo trattamento farmacologico.

1. Epatite cronica. L’epatite cronica da DEF è rara; ed è sospettabile per trattamenti cronici con metildopa, isoniazide, iproniazide, diclofenac, minociclina. La diagnosi differenziale si pone nei confronti delle epatiti croniche da virus B e C, che sono assai più frequenti e delle epatiti autoimmuni.

o Il criterio diagnostico differenziale più accurato è la sospensione del farmaco: la normalizzazione dei LFT entro 1-3 settimane conferma il sospetto di DEF (dechallenge).

o Le positività di HbsAg e di AntiHCV hanno una sensibilità prossima al 100% per la diagnosi di epatite cronica da virus, rispettivamente B e C. Markers di epatite autoimune sono gli autoanticorpi (i più comuni nell’epatite autoimmune sono ANA, SMA/Antiactina, o LKM1, a titolo >= 1:80. La sensibilità degli autoanticorpi non è molto alta (ANA e/o SMA 87%; LKM1, nell’adulto circa 20% ⁽⁴⁾. Inoltre, ANA e/o SMA possono esser positivi in epatiti croniche da DEF che assumono aspetti da ipersensibilità.

2. Steatoepatite (non-alcoholic steatoheptitis, NASH). Come per l’epatite cronica da DEF, il criterio diagnostico differenziale più accurato è la normalizzazione delle alterazioni dei LFT dopo sospensione del farmaco (dechallenge). Non ci sono markers biochimici, e inoltre steatoepatite idiopatica e da DEF riconoscono gli stessi fattori predisponesti: sesso femminile, obesità, diabete tipo 2, ipertrigliceridemia. La NASH da farmaci è rara ed è associata con: amiodarone, metotrexato, tamoxifene, nucleosidi anti-retrovirali.

3. Colestasi cronica. Si manifesta clinicamente con ittero, di solito associato a prurito, con aumento di FosfAlc ± aumento moderato di AST/ALT e rapporto AST/ALT X N/Fosf Alc X N <= 2. La diagnosi differenziale si pone con la cirrosi biliare primitiva e con la colangite sclerosante primitiva. In queste malattie l’ittero si sviluppa in fase avanzata e quindi si associa con altri segni di malattia cronica di fegato (splenomegalia, piastrinopenia, segni ecografici di ipertensione portale). Nella cirrosi biliare il marker biochimico è l’anticorpo antimitocondrio (AMA) positivo nel 96% dei casi ⁽⁵⁾; nella colangite sclerosante il marker è l’anticorpo anticitoplasma dei neutrofili perinucleare (pANCA) positivo nel 65% dei casi. La colestasi cronica da DEF può evolvere in sindrome di scomparsa dei dotti biliari intraepatici (vanishing bile duct sindrome, VBDS), che può essere irreversibile (diagnosi differenziale con la cirrosi biliare primitiva: antimitocondrio negativo) o regredire molto lentamente (fino a 2 anni) e non sempre completamente. La VBDS è tipicamente associata a clorpromazina, flucloxacillina, amoxicillina-clavulanico.

4. Venopatia occlusiva (veno-occlusive disease, VOD). La VOD può avere presentazione e decorso acuto o cronico. La forma acuta è una grave complicazione dei trapianti, soprattutto di midollo osseo, ed è stata associata alla chemioterapia pre-trapianto. Si manifesta dopo qualche settimana dal trapianto (< 4 settimane), con ittero, dolore addominale e ascite (simile alla s. di Budd Chiari da contraccettivi). La prognosi è grave. La forma cronica insorge dopo mesi o anche qualche anno dopo l’inizio di un trattamento con immunosoppressivi/chemioterapici, soprattutto azatioprina, 6-mercaptopurina o uretano. Il quadro clinico è simile a quello della cirrosi.

1. L’ associazione tra tipo di danno e farmaco causale non è esclusiva: come mostrano parecchi degli esempi riportati, lo stesso farmaco può essere associato a tipi di DEF diversi

Molti farmaci presentano un'alta tossicità epatica che può comportare gravi conseguenze soprattutto per i pazienti, ma anche per i loro medici curanti e per le case farmaceutiche che potrebbero essere costrette a ritirare quei farmaci dal mercato.

Nella maggior parte dei casi, il meccanismo che produce il danno epatico non è noto. Negli ultimi anni, è stato verificato che il danno a carico dei mitocondri è una delle principali cause dell'epatotossicità indotta dai farmaci. I farmaci possono agire sui mitocondri tramite una serie di meccanismi:

Inibizione della catena di trasporto degli elettroni Amiodarone, benzbromarone, bupremorfina, flutamide, MPP+, oxmetidina

Disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa Amiodarone, benzbromarone, bupivacaina, buprenorfina, etidocaina, NSAID, taurina

Inibizione del metabolismo degli acidi grassi mitocondriali Amiodarone, benzbromarone, buprenorfina, ormoni femminili, NSAID, tetraciclina

Inibizione della sintesi del DNA mitocondriale Analoghi del nucleoside come la zidovudina, la fialuridina e altri.

Nella prima parte dell'intervento verranno presentati alcuni esempi clinici di danneggiamento dei mitocondri epatici prodotto da farmaci e verranno discussi i meccanismi che ne sono alla base e le conseguenze cliniche.

Poiché molte lesioni delle cellule epatiche causate da farmaci non sono prevedibili, è importante individuare i fattori di rischio associati con gli effetti collaterali negativi a carico del fegato. La preesistenza di malattie mitocondriali e/o l'ingestione di tossine mitocondriali già note possono rappresentare un fattore di predisposizione per una tossicità mitocondriale clinicamente rilevante e verranno discusse nella seconda parte dell'intervento.