|
|
Indice: L'apnea
notturna ostruttiva |
L’APNEA NOTTURNA OSTRUTTIVAThe Lancet 2002;360;237-43 Atul Malhotra, David P. WhiteINTRODUZIONEL’apnea
ostruttiva notturna (AON) è una patologia di importanza crescente per
le sue sequele nella sfera neurocognitiva e cardiovascolare. I muscoli
dilatatori e il tessuto molle del faringe sono determinanti nel
mantenimento della pervietà faringea in assenza di un valido sostegno
osseo nella regione retrostante la lingua e il palato molle. Anomalie
anatomiche, modificazioni dell’attivazione fisiologica di tale
apparato muscolare e i sistemi di controllo della ventilazione sono
fattori determinanti nei ripetuti collassi faringei durante il sonno di
soggetti suscettibili. L’AON
viene diagnosticata sulla base di sintomi clinici ( russamento,
sonnolenza diurna..), segni fisici ( aumentata circonferenza cranica) e
un esame strumentale chiamato polisonnografia notturna che rappresenta
il gold standard per la diagnosi della patologia. I
ripetuti episodi di apnea determinano frequenti risvegli notturni del
paziente e una serie di eventi emodinamici ( ipossiemia, ipercapnia,
attivazione del sistema nervoso simpatico) che sono chiaramente
associati allo sviluppo di ipertensione arteriosa e possono essere
substrato per successive complicanze quali IMA, accidenti
cerebrovascolari e scompenso cardiocircolatorio. In oltre, la
frammentazione del sonno notturno determina sonnolenza diurna con
aumentato rischio di incidenti sul lavoro e stradali e altera le capacità
neurocognitive con peggioramento della qualità della vita. La pressione
positiva continua nelle vie aeree (CPAP) è il trattamento di scelta
nell’AON sulla base di un provato miglioramento nelle prestazioni
neurocognitive e nei valori pressori evidenziato in molti studi clinici
randomizzati. Nonostante questo progresso, molti pazienti rimangono
misconosciuti e non trattati. DEFINIZIONEIl
grado di severità dell’AON viene misurato usando l’indice AHI (
indice di apnea-ipopnea). Un’apnea,
definita come interruzione del flusso aereo per almeno 10 secondi, viene
classificata come ostruttiva o centrale in base alla presenza o assenza
dello sforzo respiratorio. La
Consensus Conference di Chicago ha fornito una definizione di ipopnea
compresa tra le seguenti tre forme: sostanziale riduzione del flusso
aereo (> 50%), moderata riduzione (< 50%) con desaturazione (<
3%) o moderata riduzione (< 50%) con evidenza elettroencefalografica
di risveglio. Tradizionalmente i “thermistor” oronasali venivano
usati per stimare il flusso aereo essendo in grado di rilevarne anche
piccolissime variazioni. Inizialmente la definizione di AON era limitata
a pazienti con AHI aumentato e portatori di sintomi quali l’eccessiva
sonnolenza diurna. EPIDEMIOLOGIAYoung
e i suoi collaboratori hanno evidenziato che il 4% degli uomini e il 2%
delle donne di mezza età del Nord America hanno sintomi dell’AON e un
AHI maggiore di 5 eventi di apnea per ogni ora di sonno. Il 24% degli
uomini e il 9% delle donne del Nord America hanno un AHI> 5, ma solo
quelli con un’eccessiva sonnolenza diurna erano stati reclutati nelle
vecchie statistiche. Recentemente il rischio cardiovascolare è stato
associato a valori di AHI precedentemente definiti entro il range di
normalità- cioè <5. Questo può condurre a una nuova nozione di AON
appunto definita come spettro di malattie anziché una netta distinzione
tra soggetto normale e soggetto patologico. Pertanto la definizione e
l’epidemiologia di AON stanno evolvendo in attesa di nuovi metodi di
misura del grado di severità. I
primi fattori di rischio identificati per l’AON sono: 1)
l’OBESITA’: è presente in circa il 70% dei pazienti; sta
assumendo proporzioni epidemiche nei paesi industrializzati ed è
l’unico fattore reversibile. Il meccanismo patogenetico non è chiaro:
verosimilmente le dimensioni delle vie aeree superiori diminuiscono con
l’incremento ponderale. 2)
il SESSO: secondo alcuni studi il sesso maschile costituisce un
fattore di rischio con un incremento di 5-6 volte rispetto al sesso
femminile. Questa discrepanza potrebbe essere dovuta a una sottostima
della malattia nelle donne che appaiono più restie nel riferire
determinati sintomi quali il russamento, rispetto agli uomini. 3)
l’ETA’: la relazione tra malattia ed età è complicata ed
ancora oggetto di studi. Nei bambini affetti da ipertrofia tonsillare la
sindrome AON è ben descritta e può causare una scarsa prestazione
scolastica del piccolo paziente; negli adulti la prevalenza della
malattia aumenta con l’aumentare dell’età. Nuovi
fattori di rischio sono stati identificati nella menopausa e nella
razza. Young
ha identificato una aumentata frequenza delle apnee nelle donne in
post-menopausa indipendentemente dall’età. L’apnea è più
frequente negli americani d’Africa che nella popolazione bianca ed
essi sviluppano l’AON in età più giovane: la spiegazione più
verosimile probabilmente sta nelle differenze del tessuto molle e delle
strutture ossee delle vie aeree superiori. Il
fumo di sigaretta e il consumo di alcool sono fattori di rischio
socio-ambientali molto importanti: il primo determina l’edema delle
vie aeree e il secondo sembrerebbe sopprimere l’attivazione dei
muscoli dilatatori del faringe. PRESENTAZIONE CLINICAI
segni e i sintomi suggestivi di apnea notturna sono: -Russamento -Apnee
(documentate) e gasping (=boccheggiamento) -Obesità
(principalmente la circonferenza cranica) -Ipertensione
arteriosa -Eccessiva
sonnolenza diurna -Storia
familiare -Pregressa
tonsillectomia -Sonnno
non ristorativo FISIOPATOLOGIA: le vie aeree faringeeLa
pervietà delle vie aeree faringee nell’uomo è mantenuta
prevalentemente dall’attivazione del muscolo dilatatore del faringe e
dal tessuto molle, in quanto l’unica struttura ossea presente in tale
sede è l’osso ioide. Il collasso faringeo è favorito dalla pressione
negativa nelle vie aeree (durante l’inspirazione) e da quella positiva
all’esterno delle vie aeree (deposito di adipe e mandibola di piccole
dimensioni). Viceversa la pervietà è mantenuta dall’attivazione del
muscolo genioglosso e dall’aumento del volume polmonare che esercita
una trazione longitudinale. Queste due forze interagiscono in modo
complesso tra di loro. Con
tecniche endoscopiche i ricercatori hanno identificato vie aeree
faringee più piccole e una maggiore tendenza al collasso delle pareti
in pazienti con AON rispetto ai controlli. Più di 20 muscoli
costituiscono il sofisticato sistema di controllo della motilità del
faringe che è coinvolto in plurime funzioni fisiologiche quali la
deglutizione e la parola. Il muscolo principale è il genioglosso le cui
vie efferenti sono controllate dal centro motore dell’ipoglosso nel
midollo. Esso è sotto l’influsso di più variabili: la fisiologia dei
neuroni che regolano la respirazione, i chemorecettori centrali e
periferici (PaO2 e PaCO2) e gli input dai meccanocettori locali presenti
nelle vie aeree superiori. Molti
sistemi neurochimici (colinergico, adrenergico, serotoninergico) sono
coinvolti nella regolazione del ritmo sonno-veglia. Nei
soggetti sani, durante la veglia, la pervietà faringea è garantita dai
muscoli dilatatori del faringe attivati dallo stimolo locale
rappresentato dalla pressione negativa locale. Essi, anche in assenza
della regolazione centrale del respiro, sono in grado di rispondere
entro pochi millisecondi a una pressione faringea negativa, mantenendo
pervie le vie aeree. Per ovviare all’ostacolo rappresentato da una
anatomia faringea compromessa, tali muscoli in un paziente affetto da
AON dovrebbero essere più attivi durante la veglia. L’incremento
dell’attività del genioglosso in questi soggetti è determinato da
due componenti: 1) la pressione negativa nelle vie aeree superiori è
maggiore nei soggetti malati: dato che il rapporto tra la P negativa e
l’attivazione muscolare è uguale nel soggetto sano e in quello
malato, questo incremento di P negativa determina una maggiore
attivazione muscolare; 2) l’attività basale di questi muscoli è
maggiore nei pazienti affetti da AON rispetto ai soggetti sani. In
soggetti con grave apnea, alterazioni del respiro si manifestano solo
durante il sonno in seguito alla perdita dei riflessi neuromuscolari
posturali. La perdita di input eccitatori ai motoneuroni dell’ipoglosso
può ridurre di molto la capacità del genioglosso a rispondere alla P
negativa e ad altri stimoli che normalmente attivano questi muscoli
durante la veglia. Se
l’anatomia del faringe di un individuo necessita di un’attivazione
riflessa dei muscoli dilatatori per mantenere la pervietà durante la
veglia, allora queste vie aeree sono più suscettibili al collasso
durante il sonno. Altre
variabili sono coinvolte nella patogenesi dell’apnea: 1) il volume
polmonare: aumenti del volume polmonare favoriscono la pervietà
faringea. La riduzione del volume durante il sonno può causare un
importante decremento della trazione longitudinale sulle vie aeree e
quindi una maggiore collassibilità faringea; 2) i meccanismi di
controllo della ventilazione: Younes ha sviluppato delle tecniche di
ventilazione assistita per valutare la stabilità del controllo
ventilatorio durante il sonno. Alcuni fattori quali il prolungamento del
tempo circolatorio, piccoli volumi polmonari, un alto sforzo
ventilatorio (responsività all’ipossia e all’ipercapnia) tendono a
destabilizzare il sistema. Indipendentemente dal collasso faringeo nei
soggetti affetti da AON il sistema di controllo della ventilazione è
intrinsecamente meno stabile. IPOTESI ALTERNATIVE1)
I muscoli dilatatori del faringe dei pazienti affetti da AON
possono andare incontro a usura e affaticamento nel tempo, in quanto
sottoposti a collassi ripetuti per le elevate P negative. La disfunzione
muscolare o il danno neuronale afferente può evolvere e avere un ruolo
di perpetuazione nelle cause dell’apnea. 2)
L’apnea può essere il risultato di un alterato sincronismo tra
la contrazione dei muscoli dilatatori del faringe e quella del
diaframma. Normalmente i primi si attivano prima della contrazione
diaframmatica preparando in teoria le vie aeree superiori all’effetto
collassante dell’inspirazione. CONSEGUENZEUna
volta iniziata l’apnea o l’ipopnea, i risvegli dal sonno sono
necessari per interrompere l’evento. Sebbene l’attività del muscolo
dilatatore aumenta con il progredire dell’apnea, questo aumento non è
sufficiente per ristabilire la pervietà faringea. Così il paziente si
risveglia ripetutamente dal sonno durante la notte. La combinazione tra
l’aumento dello sforzo respiratorio, l’ipossia e l’ipercapnia è
la probabile causa del risveglio. Le
conseguenze neurocognitive sono: sonnolenza diurna, ridotta prestazione
nei test neuropsicologici, tempi di reazione prolungati, ridotta
creatività, scarsa qualità della vita e aumentato rischio di incidenti
stradali e sul lavoro. Le
conseguenze cardiovascolari possono essere acute o croniche:
l’interruzione del respiro può essere associata a un’ampia
riduzione della PaO2, aumento della PaCO2 e dell’attività simpatica.
In oltre, il crescente sforzo respiratorio esercitato durante l’apnea
può portare a un’ulteriore riduzione della pressione intratoracica
(più negativa), la quale a sua volta determina un aumento del precarico
cardiaco e del post-carico ventricolare sinistro. Al termine
dell’apnea il precarico aumentato associato alla vasocostrizione
sistemica indotta dall’attivazione simpatica, può causare improvvisi
e ripetuti aumenti della pressione sanguigna di notevole entità durante
la notte. Cronicamente l’AON può determinare prolungati periodi di
ipertensione arteriosa. I meccanismi sono ancora in fase di studio ma,
probabilmente, sono rappresentati da eccitazione simpatica sostenuta,
attività parasimpatica ridotta e rilascio di endotelina. Gli effetti
emodinamici acuti e cronici dell’AON sono associati a aumentato
rischio di IMA, stroke cerebrovascolare e scompenso cardiocicolatorio.
Attualmente è ancora in corso uno studio clinico randomizzato (Sleep
Heart Health Study) per valutare l’entità di questi rischi. DIAGNOSIIl
gold standard per la diagnosi dell’AON è la POLISONNOGRAFIA NOTTURNA
eseguita in un laboratorio del sonno e che comprende:
l’elettroencefalogramma, l’elettrooculogramma, l’elettromiogramma
del mento, la registrazione con microfono del russamento,
l’elettrocardiogramma, la saturimetria, l’elettromiogramma del
tibiale anteriore, la registrazione con “thermistor”. La
combinazione di diagnosi e trattamento nell’arco della medesima
registrazione notturna sta diventando una strategia importante. Consiste
nel monitorare inizialmente il paziente per le prime 3 ore della notte;
se si rileva un’inequivocabile apnea, viene applicata una CPAP nasale.
Questo approccio ha dei vantaggi e degli svantaggi: 1) molti più
pazienti possono essere diagnosticati e trattati nel caso in cui il
laboratorio ha risorse di tempo limitate; 2) l’applicazione iniziale
di CPAP è un importante predittore dell’adesione a lungo termine del
paziente al trattamento. Il trattamento applicato per tutta la notte
porta a un migliore mantenimento del sonno rispetto a un approccio
limitato solo a una frazione del tempo notturno; 3) il livello
terapeutico di CPAP non può essere raggiunto solo nell’arco di una
notte, richiedendo quindi una seconda registrazione notturna; 4) se l’autoapplicazione
della CPAP è ben accettata dal paziente potrebbero aumentare le
diagnosi e i trattamenti a domicilio. L’uso
dell’ossimetria notturna nello screening dei disturbi respiratori nel
sonno è controverso in quanto ha una sensibilità sufficiente per
rilevare disordini respiratori più sottili ma ha un range di sensibilità
e specificità compreso tra il 50% e il 90%, che comunque richiede
l’esecuzione di una polisonnografia per la diagnosi di certezza. TRATTAMENTOCPAP:
è il trattamento di scelta nell’AON per la sua provata efficacia
nell’eliminare l’apnea e nel ridurre le sequele. La compliance alla
CPAP non è ancora ottimale anche se strategie quali l’umidificazione
riscaldata delle vie nasali, l’uso di decongestionanti e steroidi
aiutano a migliorare i sintomi locali e ad aumentare l’adesione al
trattamento. Altre
terapie possono essere prese in considerazione in tre situazioni: 1)
soggetti con cause reversibili di AON (deformità anatomiche,
ipertrofia tonsillare) sono candidati alla chirurgia. Sebbene l’obesità
sia un fattore di rischio reversibile, un importante calo ponderale è
comunque associato a un basso successo terapeutico. 2)
Il trattamento dell’apnea di grado lieve è un oggetto molto
dibattuto. Normalmente si consigliano misure conservative anche se
l’applicazione di CPAP comunque, migliora i sintomi diurni. Recenti
dispositivi a P positiva stanno conquistando popolarità e sono
costituiti da macchine a P positiva a due livelli con differente P
inspiratoria ed espiratoria. Gli studi randomizzati non evidenziano una
sostanziale diversità di efficacia pertanto l’uso di questi strumenti
più moderni non è giustificato in considerazione del loro elevato
costo. CHIRURGIA:
la procedura più comune è l’UPPP (uvulopalatofaringoplastica). Solo
circa il 40% dei pazienti che vi si sottopongono ottengono un AHI di
poco inferiore a 20 eventi per ora di sonno. E questo dato non è sempre
giudicato un adeguato outcome chirurgico specialmente in considerazione
dell’incerta correlazione tra AHI e le complicanze dell’apnea. Dopo
l’intervento in molti casi il russamentoscompare ma i disturbi
respiratori persistono conducendo all’apnea silente. Interventi
chirurgici più aggressivi quali l’avanzamento del genioglosso e del
massiccio mandibolare sembrano avere maggiore successo con riduzione di
AHI a meno di 10 rispettivamente nel 60% e 90% dei pazienti trattati. Le
recentissime procedure laser e le tecniche di ablazione con
radiofrequenza non si sono dimostrate efficaci nel trattamento dell’AON,
ma possono essere prese in considerazione per pazienti affetti da
russamento in assenza di apnea o presenza di apnea di grado lieve. APPARECCHI ORALII dispositivi per l’avanzamento mandibolare e per ostacolare la retroversione della lingua durante il sonno vengono proposti a pazienti che rifiutano o non hanno avuto beneficio da un trattamento con CPAP, a pazienti affetti da russamento o da AON di lieve entità e a pazienti non responsivi all’approccio chirurgico. Comunque, occorrono ancora molti studi clinici per verificare gli outcomes neurocognitivi e cardiovascolari dopo trattamento con i dispositivi orali.EB |
|
H.D.
NELSON, et al.: terapia ormonale post-menopausale (review) Sebbene
la terapia ormonale sostitutiva in climaterio (HRT) sia diffusa negli
Stati Uniti, nuovi dati consentono di verificare vantaggi e danni che
possono verificarsi nel tempo. In
questo studio gli obiettivi sono quelli di valutare la prevenzione
primaria cardiovascolare, il tromboembolismo, l’osteoporosi, il
tumore, la demenza, la colecistite, grazie ad una meta-analisi
proveniente dalla letteratura scientifica disponibile (1966-2001). Il
rischio relativo di coronaropatia (CHD) e mortalità cardiovascolare è
significativamente ridotta in chi utilizza HRT
(nell’osservazione condotta da WHI –Women’s Health
Institute- invece l’incidenza è aumentata). L’incidenza di ictus,
ma non la mortalità ad esso correlata, è aumentata in corso di HRT,
così come aumentato è il rischio tromboembolico venoso (soprattutto
nel corso del primo anno di trattamento). La protezione contro le
fratture osteoporotiche è unanime. Chi usa estrogeni ha un aumento del
rischio di tumore della mammella; il rischio aumenta di pari passo con
l’estensione del periodo di trattamento. L’incidenza di tumore
endometriale, ma non la mortalità, è aumentata in chi usa solo
estrogeno (no, se associato a progestinico). Riduzione dell’incidenza
di tumore del colon del 20%. Donne in climaterio con sintomi correlati
hanno un beneficio sotto il punto di vista cognitivo, se trattate con
HRT (dati sulla demenza non sono dirimenti). L’incidenza di
colecistite è di 1,8 (IC 95%), aumentata a 2,5 (IC 95%) dopo 5 anni di
trattamento.
|
|
K.M.
FAIRFELD, R.H. FLETCHER: vitamine e prevenzione di malattie croniche
negli adulti. JAMA
287(23), 3116-3126, 2002 In
questa review di articoli appare evidente come alcune malattie croniche
siano correlate a mancanza di una o più vitamine. Altre invece sono
correlate ad un eccesso: è il caso di rischio sul prodotto del
concepimento in gravide che assumono dosi eccessive di vitamina A.
Sempre in ambito gestazionale, è noto come il deficit di acido folico
possa comportare deficienze a livello spinale fetale. Folati, vitamina
B6 e B12 sono necessari per controllare il metabolismo di chi è
portatore di iperomocisteinemia. L’impiego di vitamina E e licopeni
(presenti nei vegetali pigmentati di rosso –pomidoro, peperoni-) può
ridurre la frequenza di tumore della prostata. La vitamina D, assunta
con il calcio, diminuisce il rischio di fratture ossee porotiche. Nella
review sono elencati gli studi di coorte, la relativa metananlisi e gli
eventuali nuovi trials clinici in corso, riguardanti le vitamine e il
rischio di patologia. Oltre alle precedenti, sono indicati i seguenti
studi osservazionali: -
vitamine
del gruppo B e cardiopatia ischemica: <(leggasi: deficit, mancanza o
minore incidenza, se riferito a patologia) folati = >(leggasi:
incremento, maggiore incidenza, se riferito a patologia) cardiopatia
ischemica; >folati e >vitamina B6 = <patologia; -
folati
usati regolarmente per 10-15 anni = <tumore del colon e <tumore
della mammella; -
l’impiego
di carotenoidi = <tumore della prostata, mentre non si correla a
<cardiopatia ischemica. Questi studi sembrano dimostrare che beta-
carotene aumenti la mortalità nei fumatori. L’alfa-carotene invece
diminuisce il rischio di tumore del polmone. Ogni
approfondimento sull’argomento è disponibile al web-site
www.cc.nih.gov PT |
Olivier
Rascol, cristopher Goetz, William Koller, Werner Poewe, Cristina Sampaio
|
|
Seminario:
IL
DISTURBO BIPOLARE IntroduzioneIl
disturbo bipolare (DB), o maniaco-depressivo, è un disordine
dell’umore molto frequente e severo, associato a una grande morbidità.
La prevalenza del DB varia dall’1-3% all’1-6%. Il tasso di mortalità
è due, tre volte superiore a quello della popolazione generale. Circa
un terzo dei pazienti affetti da questa patologia ammettono di tentare
almeno una volta il suicidio. Le manifestazioni cliniche del DB sono
straordinariamente varie; oscillano tra una forma maniacale moderata o
depressiva moderata, a forme maniacali e depressive severe accompagnate
da manifestazioni psicotiche. Il DB colpisce indifferentemente i due
sessi, eccetto per la variante” rapidamente ciclica”, grave,
difficile da trattare che insorge prevalentemente nelle donne. A causa
dell’alto rischio di ricaduta e suicidio, la terapia farmacologica
profilattica a lungo termine è indicata. I sali di litio
rappresentano il farmaco di prima scelta per il trattamento a lungo
termine del DB e possiedono un documentato effetto “anti-suicidio”.
I farmaci di seconda scelta sono la carbamazepina e l’acido valproico,
anche se l’evidenza della loro efficacia è debole. La
completa guarigione tra gli episodi nel decorso della patologia, non
viene raggiunta da tutti i pazienti, di conseguenza il DB è una delle
principali cause di disabilità, contribuendo ad alimentare il peso
economico sulla società. Uno studio americano ha rivelato che il DB ha
comportato nel 1991 negli USA, un costo per la società pari a 45
miliardi di dollari che corrisponde al 70% della spesa sanitaria per la
schizofrenia. Le
difficoltà nella ricerca consistono nel fatto che esistono diversi modi
di approcciare la patologia sotto tutti i punti di vista, da quello
diagnostico a quello terapeutico; in particolare esistono due scuole di
pensiero, quella nordamericana e quella europea. Questo seminario si
prefigge di scegliere quelle posizioni che sembrano particolarmente
utili per la pratica clinica. ASPETTI
CLINICI
Esistono
due principali tipi di disturbo dell’umore, ciascuno con differenti
caratteristiche genetiche: il disturbo di DEPRESSIONE MAGGIORE (
unipolare) e il disturbo MANIACO-DEPRESSIVO ( bipolare). Il
disturbo bipolare può essere suddiviso in DB di tipo I°,
caratterizzato da uno o più episodi maniacali o misti oppure entrambe e
da almeno un episodio di depressione maggiore, e in DB di tipo II°,
caratterizzato da uno o più
episodi di depressione maggiore e almeno un episodio ipomaniacale. In
accordo con i criteri dell’Associazione Americana di Psichiatria, un
episodio maniacale viene definito come un periodo ben distinto in cui i
pazienti sperimentano uno stato di umore persistentemente e
straordinariamente esuberante, eccitato e irritabile. Gli episodi
ipomaniacali hanno caratteristiche cliniche simili ma non sono
sufficientemente gravi da comportare un danno pronunciato nelle funzioni
sociali ed occupazionali del soggetto. Un
episodio misto è caratterizzato da un periodo di almeno una settimana
nel quale siano soddisfatti entrambe i criteri degli episodi maniacali e
di depressione maggiore. La
principale caratteristica dell’episodio di depressione maggiore è un
periodo di almeno due settimane con tono dell’umore depresso o con
perdita di interesse e piacere in tutte le attività. Gli
episodi maniacali sono molto meno frequenti di quelli depressivi. Il DB
si manifesta parimenti nell'uomo e nella donna e mostra forti modelli
familiari di ereditarietà. Tale disturbo è molto più frequente nei
soggetti creativi, come gli artisti, e nei loro familiari, rispetto ai
controlli normali. Il
disturbo è spesso associato all’abuso di sostanze, soprattutto negli
USA. I
criteri diagnostici e le definizioni di DB sono cambiati nel corso degli
anni. Un primo tema di ricerca riguarda lo sviluppo di
sottoclassificazioni valide, in grado di facilitare una integrazione tra
le diverse ed apparentemente contradditorie scoperte e di sostenere una
corretta elaborazione di opzioni terapeutiche differenti e
causa-specifiche. In
accordo con un’indagine nazionale condotta negli USA, la metà dei
pazienti deve aspettare almeno 5 anni per una corretta diagnosi di DB,
che viene formulata dopo essersi sottoposti in media a visita da 4
medici differenti. DECORSO DELLA MALATTIAL’età di esordio del disturbo è compresa tra i 15 e i 24 anni, sebbene intercorrono circa 5-10 anni prima di intraprendere un trattamento. Se l’esordio dei sintomi incorre dopo i 60 anni, la condizione è probabilmente secondaria a altre patologie- neurologiche (trauma, neoplasia, sclerosi multipla, epilessia); endocrine (ipertiroidismo, morbo di Cushing); infettive (AIDS); infiammatorie (LES). Il DB ha un alto tasso di ricaduta; più del 90% dei soggetti che ha un singolo episodio maniacale, manifesta episodi successivi. Il decorso naturale è molto variabile: dal 10 al 15% dei pazienti avrà più di 10 episodi durante la vita. In circa il 10-15% dei pazienti con DB si osserva la variante clinica “rapidamente ciclica”, nella quale 4 e più episodi che soddisfano i criteri, si verificano nell’arco di 12 mesi. In questi pazienti gli episodi sono distinti l’uno dall’altro da intervalli di remissione parziale o totale di almeno 2 mesi, oppure dal passaggio a un episodio di opposta polarità. Fattori associati a questa forma clinica sono il sesso femminile, l’uso di antidepressivi triciclici e la presenza di ipertiroidismo subclinico o conclamato. FISIOPATOLOGIA Una tradizionale linea di ricerca si concentra sui potenziali cambiamenti nella funzione dei neurotrasmettitori quali la norepinefrina, la dopamina e la serotonina. Nel 1970, molti pensavano che il DB fosse causato da uno squilibrio tra l’attività neuronale colinergica e catecolaminergica, in considerazione del fatto che gli agonisti colinergici attivi centralmente avevano proprietà antimaniacali. Basse concentrazioni di colina, precursore di acetilcolina, sono state riscontrate nelle emazie di pazienti con DB e una storia di episodi prevalentemente maniacali. Inoltre, concentrazioni di acido omovanillico, metabolita della dopamina, sono spesso ridotte nel liquido cerebrospinale di pazienti depressi, mentre concentrazioni di serotonina e GABA possono essere ridotte. Alla necroscopia, concentrazioni di acido 5-idrossi-indolacetico e 5-idrossi-triptamina, metaboliti della serotonina, sono ridotte in pazienti con DB. Questi risultati sono in linea con le ricerche cliniche che indicano un coinvolgimento del sistema serotoninergico nella patogenesi dei disturbi dell’umore. Una seconda ipotesi suggerisce che il cambiamento dei flussi ionici nei soggetti con DB è causato da un deficit dell’ATPasi sodio-potassio di membrana. Infatti, le concentrazioni di ATPasi eritrocitaria sono più basse nei pazienti con DB rispetto ai controlli sani. Le più importanti scoperte negli studi di immagine strutturale sono: 1) la presenza di segnali di iperintensità della sostanza bianca periventricolare e l’allargamento dei ventricoli laterali e del terzo ventricolo alla RMN, più frequenti nel DB rispetto alla schizofrenia; 2) anormalità strutturali corticali e sottocorticali dell’amigdala e dei gangli della base; due studi con RMN hanno evidenziato un allargamento bilaterale dell’amigdala ma non dell’ippocampo 3) ridotto metabolismo della corteccia prefrontale evidenziato con la tomografia ad emissione di positroni. In conclusione, ci sono indicazioni per la presenza di disfunzioni nel circuito prefrontale-limbico-subcorticale che sottende il DB, ma la specificità e la rilevanza di questi dati rimane sconosciuta. In considerazione del fatto che molte scoperte suggeriscono che l’azione del litio si esplicita a livello post-sinaptico, molte ricerche sono rivolte allo studio delle funzione dei secondi messaggeri, e suggeriscono la presenza di modelli abnormi di attività nelle connessioni dei circuiti prefrontale-subcorticale con il sistema limbico nei pazienti affetti da DB. Anche i sistemi endocrini sono coinvolti nel DB ed in particolare l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Disfunzioni tiroidee svolgono una influenza molto importante nel decorso clinico di pazienti con la variante “rapidamente ciclica” del DB. Essi hanno con una frequenza maggiore (circa il 25%) un ipotiroidismo di II° grado rispetto ai pazienti depressi in generale (2-5%). Gli ormoni tiroidei hanno un’influenza profonda sull’umore e sul comportamento e sembrano in grado di modulare l’espressione fenotipica dei maggiori disturbi affettivi. FATTORI
GENETICI Risultati di studi effettuati su famiglie e gemelli, suggeriscono l’esistenza di basi genetiche nel DB. Il rischio di sviluppare un DB in parenti di I° grado di pazienti bipolari è del 40-70% per gemelli monozigoti e del 5-10% per gli altri gradi di parentela. Comunque la modalità di trasmissione genetica è complessa e non di tipo Mendeliano e non esercita un’influenza molto più importante rispetto a quella esercitata dai fattori ambientali. Infatti, gli studi di genetica molecolare non hanno identificato dei geni specifici correlati con il DB. I geni principalmente candidati sono quelli correlati con i meccanismi di neurotrasmissione: varianti del gene che codifica il trasportatore della serotonina sembrano essere rilevanti nella probabilità di sviluppare il DB; mentre varianti del gene che codifica la catecolmetiltransferasi potrebbero modificare il decorso della patologia. Due scoperte positive sono state fatte: 1) l’associazione positiva tra il DB e l’isoenzima C-g1 della fosfolipasi; 2) l’associazione tra i geni dell’ACTH e della proenkefalina. TRATTAMENTO Terapia
a lungo termine Il principale scopo nella terapia del DB è la prevenzione delle ricadute e degli atti di suicidio. Un paziente che ha avuto almeno due episodi (maniacale o depressivo) in 5 anni dovrebbe cominciare un trattamento profilattico. I sali di litio costituiscono il trattamento preventivo a lungo termine più efficace, come dimostrano molti studi controllati e numerose metanalisi. I tassi di risposta rilevati durante gli anni 60 e 70 variavano dal 70 all’80%. Durante le successive decadi questi dati non si sono confermati; pertanto i ricercatori hanno reclamato una secondaria perdita di efficacia del trattamento con sali di litio in pazienti inizialmente responsivi. Questi dati sono controversi anche perché non sono supportati da studi statisticamente significativi; inoltre la caduta dei tassi di risposta è un probabile risultato dell’uso esteso di litio e all’introduzione negli anni 90 di sistemi diagnostici moderni che allargano i criteri del DB. Per distinguere in modo corretto l’efficacia dal rendimento di un trattamento farmacologico è necessario distinguere i diversi sottotipi di DB per ottenere una massima risposta nelle terapie a lungo termine. Il litio rimane la prima scelta per una terapia di mantenimento in pazienti con DB a decorso classico senza manifestazioni psicotiche e comorbidità psichiatriche. Le opzioni terapeutiche per il DB si sono allargate con l’avvento dei farmaci anticonvulsivanti: 1) la carbamazepina è più efficace del litio nel trattamento a lungo termine di pazienti con un disturbo della classe dei DB, ma meno efficace nel trattamento del DB classico. 2) l’acido valproico è efficace in pazienti con la variante “rapidamente ciclica” e le forme miste, ma senza il supporto di studi a lungo termine. Pertanto negli USA è approvato l’uso solo negli episodi maniacali acuti e nella terapia di mantenimento solo nei pazienti resistenti o intolleranti al litio o alla carbamazepina. 3) risultati promettenti sull’efficacia di nuovi anticonvulsivanti (lamotrigina, gabapentin, topiramate), stanno emergendo da studi ancora aperti, pertanto attualmente vengono impiegati solo nei casi refrattari ai trattamenti tradizionali. Questi farmaci vengono definiti “stabilizzatori dell’umore” pur avendo meccanismi d’azione differenti. Come è possibile che un semplice ione come il litio esercita complessi effetti su multipli sistemi biologici ed agisce contemporaneamente su sintomi depressivi e maniacali? Risultati di studi preclinici e clinici suggeriscono che il litio è in grado di agire sui segnali di trasduzione postsinaptica attraverso l’inibizione della sintesi, rilascio e funzione dei secondi messaggeri. Il litio deprime la via del fosfatidilinositolo, ha una azione serotonino-agonista e possiede effetti neuroprotettivi e neurotrofici. Altri farmaci nella terapia a lungo termine sono: la clozapina con potente azione anti-suicidio nel DB; la levotiroxina è in grado di invertire le forme refrattarie al trattamento con litio, quando il DB “rapidamente ciclico” è associato ad un ipotiroidismo latente. L’interruzione della terapia a lungo termine nei pazienti con DB si verifica molto spesso nella pratica clinica. Una sospensione brusca del litio comporta un improvviso e crescente peggioramento clinico e un effetto rebound. Se il litio viene gradualmente sospeso, il rischio di ricadute precoci prevalentemente maniacali è minore. L’interruzione di altri stabilizzatori dell’umore potrebbe causare reazioni simili, pur non essendoci in letteratura studi comparati. Il rischio di suicidio aumenta con l’interruzione del trattamento e i pazienti devono essere informati delle implicazioni e dei rischi a cui vanno incontro interrompendo la terapia a lungo termine. Prevenzione del suicidio La riduzione degli atti di suicidio dovrebbe essere una misura essenziale nella stima dell’efficacia e del rendimento di ogni trattamento. Tali dati non esistono per ogni trattamento convalidato. Studi prospettici e retrospettivi dei decenni passati, hanno suggerito che la profilassi a lungo termine con il litio poteva ridurre il rischio di suicidio e anche normalizzare il tasso eccessivo di mortalità, che è anche il risultato di un incrementato rischio cardiovascolare. In un trial randomizzato, ampio, prospettico, di 2-5 anni condotto su 234 pazienti con DB o disordine schizoaffettivo, non ci sono stati atti di suicidio nel gruppo trattato con litio, mentre ci sono stati 6 suicidi e alcuni tentati suicidi nel gruppo trattato con carbamazepina. L’effetto anti-suicidio del litio potrebbe essere correlato al suo effetto antiaggressivo mediato dall’azione serotonino-agonista. Trattamento dell’attacco
maniacale acuto Il litio in monoterapia è efficace nelle forma maniacale lieve-moderata e molto più efficace nella forma maniacale euforica. Durante la fase acuta il litio può essere iniziato a dosi più elevate che nel trattamento di profilassi, fino a raggiungere le concentrazioni sieriche di 1,0-1,2 mmol/L (vs 0,6-0,8 mmol/L nel trattamento a lungo termine). Dato che l’effetto terapeutico è ritardato di almeno una settimana, le benzodiazepine possono essere associate contemporaneamente per i primi 7 giorni. Nei casi di grave mania con sintomi psicotici, l’aggiunta di farmaci antipsicotici o anticonvulsivanti è spesso necessaria. La carbamazepina ha un effetto antimaniacale come molti antipsicotici, ma non causa effetti collaterali extrapiramidali. Inizialmente il trattamento ad alte dosi è mal tollerato in quanto induce vertigine ed atassia; comunque gli effetti sedativi possono essere vantaggiosi. L’acido valproico a differenza della carbamazepina non interagisce con altri farmaci ed è pertanto preferibile nei regimi di terapia combinata. Dosi piene sono ben tollerate e inducono rapidamente un effetto sedativo con bassa incidenza di eventi avversi. Con questo regime, ci si può aspettare una risposta precoce dopo 1-4 giorni. Gli antipsicotici vengono spesso usati per controllare le manifestazioni psicotiche nei gravi stati maniacali. Sono largamente usati non solo in Europa, ma anche negli USA. A causa dell’alta frequenza di effetti collaterali neurologici e mentali quali le discinesie tardive, è preferibile usarli in combinazione con gli stabilizzatori dell’umore e per brevi periodi. Per esempio l’aloperidolo può essere usato a dosaggi più bassi nell’attacco maniacale acuto se è associato all’acido valproico. La clozapina e l’olanzapina ha un rischio di gran lunga minore di sviluppare effetti collaterali extrapiramidali rispetto ai comuni neurolettici. Le benzodiazepine vengono spesso usate per ridurre l’iperattività nella mania acuta riducendo così la necessità di ricorre a farmaci antipsicotici. La terapia elettroconvulsivante è una delle migliori opzioni approvate nel trattamento dell’episodio maniacale acuto, ma viene riservata solo ad alcune condizioni cliniche particolari quali la gravidanza e la resistenza ai trattamenti farmacologici. Terapia della depressione
bipolare La depressione bipolare è spesso di lunga durata, grave, debilitante ed è associata ad un alto rischio di suicidio. La maggior parte degli antidepressivi efficaci nella depressione unipolare lo è anche nella forma bipolare; comunque i tassi di risposta alle terapie antidepressive sono più bassi nei pazienti affetti da depressione bipolare rispetto a quelli affetti da depressione maggiore unipolare. Inoltre, l’uso di triciclici è spesso complicato dal rischio di una rapida evoluzione verso la forma maniacale o dalla induzione della variante “rapidamente ciclica”. Se un paziente che non sta assumendo stabilizzatori dell’umore diviene depresso, la terapia con litio deve essere subito intrapresa; se non c’è risposta o la depressione peggiora, deve essere associato un antidepressivo. Se il paziente è già in terapia con uno stabilizzatore di umore ed entra in depressione, il trattamento deve essere ottimizzato, migliorando le concentrazioni ematiche del farmaco o aggiungendo l’ormone tiroideo se c’è ipotiroidismo. A volte, è anche necessario associare un antidepressivo o un secondo stabilizzatore. Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) sono meglio tollerati e hanno un più basso rischio di indurre la forma rapidamente ciclica rispetto ai triciclici. Nei pazienti con la variante “rapidamente ciclica” è preferibile evitare gli antidepressivi, potenziando la terapia già in atto ed aggiungendo un secondo stabilizzatore. In molti casi di episodi di depressione bipolare gravi e refrattari, si raccomanda anche la terapia elettroconvulsivante per la sua potente efficacia antidepressiva. Strategie non
farmacologiche Lo stress ambientale può giocare un ruolo importante nello scatenare episodi maniacali o depressivi. Perciò psicoterapie specifiche si dimostrano efficaci in associazione a terapie farmacologiche, in alcune situazioni: per esempio usata per migliorare la compliance alla terapia, per ottenere una migliore accettazione della malattia e per modificare i fattori di rischio ambientali. La psicoterapia psicodinamica e la psicanalisi cercano di chiarire i processi intrapsichici che portano allo squilibrio affettivo; la terapia cognitiva comportamentale, invece, si concentra sulle attitudini irrazionali del paziente che scatenano i sintomi. Questi trattamenti sono efficaci nella depressione lieve, moderata e acuta. Nel trattamento a lungo termine del DB la psicoeducazione è una componente importante di qualsiasi piano terapeutico. Lo stato del paziente può essere migliorato tra un episodio e l’altro, lavorando sui problemi associati alla consapevolezza di essere portatore della malattia, alla povera autostima del paziente dopo gli episodi, alle relazioni interpersonali disturbate, ai conflitti legali indotti da comportamenti violenti durante le fasi maniacali e alla disabilità sociale e lavorativa. Il mantenimento di un regolare programma di attività giornaliera, può aiutare e rafforzare la stabilità tra gli episodi. EM |
|
F.
LORI, J. LISZIEWICZ: interruzioni di terapia (STI) per il trattamento
dell’infezione da HIV I
farmaci anti-retrovirali rappresentano una pietra miliare nel trattamento
dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV);
nonostante ciò, problemi emergenti ne limitano l’impiego a lungo
termine e un crescente numero di pazienti interrompe la terapia
continuativa per brevi o lunghi periodi. Alcuni pazienti sembrano
beneficiare di STI, in base ad un attento monitoraggio di
cessazione-ripresa di terapia. Peraltro non è chiaro come doversi
proporre nel corredare un programma terapeutico siffatto. In
questa review si fa il punto della situazione nell’impiego di STI, per
valutare attentamente vantaggi e rischi per il paziente con infezione da
HIV; sono utilizzati
da MEDLINE dal gennaio 1999 all’agosto 2001, riguardanti
pazienti trattati con terapia anti-retrovirale molto attiva (HAART), per
i quali è stata proposta interruzione periodica. I
risultati provenienti dai vari studi rispetto a quest’impostazione
terapeutica, alle condizioni del paziente all’inizio del trattamento,
al numero delle interruzioni terapeutiche farmacologiche, alla durata di
terapia e interruzione farmaco terapeutica, alle variazioni di virale e alle
condizioni del sistema immunitario hanno permesso di affermare quanto
segue: i pazienti possono essere inquadrati in tre classi: con infezione
acuta da HIV, con infezione cronica soppressa da farmaco e quelli in
mancata risposta al trattamento. Il
regime STI sembra offrire più vantaggi per il maggior relativo rispetto
del sistema immunitario; resta peraltro da stabilire se STI consente il
trattamento a lungo termine della infezione cronica, concomitante –si
auspica- ad una diminuita tossicità farmacologica e ad una migliore
qualità di vita, senza trascurare che essa sia veramente efficace. Ulteriori
esperienze cliniche sembrano necessarie prima validare STI come
trattamento protocollare. Un’acquisizione
recente è quella concernente una vigorosa stimolazione della risposta
immunitaria T-cellulare mediata, grazie ad immunizzazione e
vaccinoterapia, che sembra migliorare il quadro clinico di coloro che
sono sottoposti a STI. PT |
|
Trattamento
farmacologico della ipertensione portale: passato, presente e futuro. La terapia farmacologica della ipertensione portale alla fine degli anni 70 era limitata all’uso di sostanze come la vasopressina e somatostatina che, causando una vasocostrizione del letto splancnico erano in grado di abbassare la pressione portale. Ma il loro uso era esclusivamente riservato al sanguinamento acuto di varici esofagee, spesso associato ad altri trattamenti invasivi, mentre la prevenzione del sanguinamento da varici era principalmente ottenuta con metodiche scleroterapiche o con diversi tipi di intervento chirurgico di decompressione del sistema venoso portale (transezioni, shunts etc.). Nel 1980 Lebrec riportò che la terapia con propanololo era in grado di abbassare la ipertensione portale. Numerosissimi studi sono stati fatti in questi ultimi venti anni per stabilire il ruolo della terapia farmacologia (betabloccanti, nitrati etc.) nel trattamento della ipertensione portale. Essi hanno dimostrato che è possibile abbassare significativamente e per un lungo periodo di tempo la pressione portale e che questo si associa ad una diminuzione del rischio di sanguinamento da varici esofagee sia in pazienti che non hanno mai sanguinato sia in chi già ha avuto un episodio di sanguinamento in precedenza. Inoltre si è potuto individuare quale tipo di paziente avrà maggiori benefici dalla terapia farmacologia. Quindi negli anni 2000 la terapia medica della ipertensione portale è ben definita anche se sono allo studio altre molecole e alcuni trial devono ancora dare risposte definitive per sottogruppi di pazienti.
Approccio alla profilassi primaria delle varici esofagee
CIRROSI + SPLENOMEGALIA E/O PIASTRINOPENIA | RICERCA VARICI ESOFAGEE / \ VARICI MEDIO-GRANDI VARICI ASSENTI O PICCOLE | | BETABLOCCANTI CONTROLLO OGNI 1-2 ANNI | | SANGUINAMENTO NO SANGUINAMENTO | | AGGIUNGERE BANDING* BETABLOCCANTI | SANGUINAMENTO | TIPS^ O SHUNT * legatura endoscopica delle varici ^ shunt portosistemico intraepatico transgiugulare
Approccio
alla profilassi secondaria delle varici esofagee EPISODIO DOCUMENTATO DI SANGUINAMENTO | A SCELTA DEL MEDICO CURANTE BETABLOCCANTI + BANDING O BETABLOCCANTI / \ SANGUINAMENTO NO SANGUINAMENTO | | BANDING oppure BETABLOCCANTI &nbs |