SIGNIFICATO DEL PSA ALLA LUCE DELLE ATTUALI CONOSCENZE
Vademecum per il suo uso nell’ambulatorio del Medico di Medicina Generale
Considerazioni estratte da “Linee Guida per la diagnosi e Trattamento della IPB” American Urological Association 2003 - Associazione Urologi Italiani 200

Il PSA, acronimo di Prostatic Specific Antigen, è una glico proteina della famiglia delle callicreine con attività enzimatica verso una proteina di origine vescicolare responsabile della lisi del coagulo seminale. E’ prodotta dalle cellule epiteliali prostatiche e riversata nello sperma, utilizzata anche in medicina legale come prova specifica di violenza sessuale. Qualunque condizione patologica prostatica (flogosi, IPB, Ca) porta ad un incremento e questa maggior quantità è riversata nel torrente circolatorio dove si trova in forma libera e legata alle proteine, che ne rappresentano un inattivatore aspecifico. E’ quindi un indicatore organo-specifico di patologia prostatica, con buona sensibilità ma bassa specificità per il tumore e valori di cut-off fra normalità e patologia che vengono ripetutamente discussi. Attualmente viene indicato come intervallo di riferimento da 0 a 4 ng/ml pur consapevoli che il 15 – 20% dei tumori prostatici sono nascosti da questo limite.

Già da queste considerazioni generali si capisce perché l’incremento sia modesto in corso di IPB, patologia a principale componente iperplastica mio-fibro-stromale, sia netto in corso di carcinoma prostatico, neoplasia di origine epiteliale, e sia invece tumultuoso durante un fatto flogistico generalizzato del parenchima, con rapido aumento e riduzione. La regolazione della secrezione è sotto controllo del testosterone e qualunque variazione della testosteronemia si riflette sulla concentrazione ematica (e seminale) del PSA.

CONSIDERAZIONI GENERALI PRE-CLINICHE

Esiste un’ampia variabilità del dosaggio ematico in condizioni fisiologiche, rappresentata da

Variabilità biologica intra-individuale con variazioni anche del 10% fra due dosaggi consecutivi

Variabilità biologica inter-individuale: ogni soggetto presenta un proprio “valore di normalità”

Eiaculazione: una latenza di alcune settimane o un dosaggio effettuato immediatamente dopo una eiaculazione può portare ad una variazione anche del 40%

L'intensa attività fisica è stata talvolta indicata con fattore di variabilità del PSA fra 2 dosaggi.

Esistono poi delle modificazioni del PSA che potremmo definire iatrogene legate principalmente a manovre strumentali o alla terapia farmacologica

La Visita rettale ed il Cateterismo uretrale sono le condizioni più frequenti nella pratica quotidiana responsabili di un lieve incremento (+), mentre il Massaggio prostatico (x 2 v.), l’Ecografia trans-rettale, la cistoscopia (x 1.3 v.) ed in particolare la Biopsia prostatica (fino a 10v) andrebbero completamente evitate nelle settimane precedenti un dosaggio del PSA

Una nota a parte merita il trattamento con Finasteride e Dutasteride, due farmaci di uso comune per la IPB che provocano un calo del 50% del PSA dopo 6 mesi di terapia, indipendente dall’età e dal valore iniziale. Pertanto è buona regola raddoppiare il valore del PSA riscontrato

 

CONSIDERAZIONI CLINCIHE

Bisogna distinguere almeno 3 differenti situazioni in cui l’utilizzo del PSA acquista significato ed efficacia diverse.

1.       Screening in soggetti asintomatici,

2.       Diagnostica di patologia prostatica (IPB o Ca) nei soggetti sintomatici

3.       Follow-up dei pazienti trattati per Ca prostatico.

 

Tutti gli screening di massa utilizzano il PSA come metodica di base, spesso accompagnato all’esplorazione rettale e raramente dall’ecografia trans rettale.  Vengono effettuati su una larga scala di popolazione asintomatica, che presenta uno o più fattori di rischio e sono finalizzati alla diagnosi precoce del tumore prostatico, potendosi così giovare di uno specifico trattamento, medico o chirurgico, con riduzione dei tassi di mortalità.

In quest’ottica l’utilità del PSA rimane ancora ampiamente discusso, prestandosi facilmente a numerose speculazioni, specie su quale debba essere considerato il valore normale, a quale età debba essere iniziato uno screening ma anche quali fattori di rischio possano essere considerati tali.

Data l’enorme variabilità del comportamento biologico del tumore prostatico con una elevata incidenza autoptica di carcinomi senza rilevanza clinica, si pone il difficile problema della “sovra-diagnosi” stimabile in un 30-35%, in termini di costi sanitari e di “costo” psicologico.

Per valutare l’efficacia dello screening del Ca prostatico sono in corso attualmente due ampi trial randomizzati: uno negli USA, dove la mortalità della malattia è maggiore, ed uno in Europa, l’European Randomized Screening for Prostatic Cancer, i cui risultati saranno disponibili nel 2008.

CONCLUSIONI: attualmente, in mancanza di prove fondamentali contro o a favore dell’utilizzo del PSA come metodica di screening, da solo o in associazione all’esplorazione rettale, possiamo proporre questo esame come screening opportunistico ai nostri assistiti asintomatici con più di 50 anni, specie se in presenza di ereditarietà, senza un preciso “limite d’età” ma che dovrebbe essere ragionevolmente di 10 anni meno rispetto all’attesa di vita.

 

 

 

La situazione più frequente è rappresentata dal paziente che si rivolge al MMG perché affetto da uno o più sintomi disurici (nicturia, calo del getto, urgenza minzionale, ecc.). Nella maggior parte dei casi, si tratta di un quadro di IPB con valori di PSA nella norma, intendendo come tali da 0 a 4 ng/ml

PSA nella diagnostica della IPB

E’ utile chiarirne l’utilità ed il possibile utilizzo nei pazienti affetti da LUTS correlati all’Ipertrofia Prostatica Benigna (IPB). Non esiste una uniformità di comportamento a tale proposito anche nelle varie Linee Guida finora pubblicate, tuttavia vi è un vasto anche se non totale consenso sul fatto che, analogamente a quanto proposto in tema di Neoplasia Prostatica, non debba essere effettuato in pazienti con aspettativa di vita inferiore a 10 anni e comunque previo consenso del paziente che deve essere informato sulle ripercussioni connesse all’esito di tale esame ed alle conseguenti eventuali implicazioni terapeutiche e/o di monitoraggio (eventuale necessità di biopsia prostatica; ripetizione periodica dello stesso esame; riscontro di neoplasia prostatica non significative, etc).

Poiché è stata stabilita una relazione fra volume prostatico e PSA nei pazienti affetti da IPB risulta utile valutare tale parametro ed il suo monitoraggio può aiutare nel prevedere l’evoluzione clinica in tale gruppo di pazienti.

Pertanto possiamo affermare che:

·         Il PSA è utile per la diagnosi differenziale con il carcinoma prostatico;

·         Il PSA è correlato al volume prostatico;

·         Il PSA è un forte indice predittivo di progressione dell’IPB verso le complicanze

 

I dubbi diagnostici compaiono quando i valori di PSA sono superiori alla norma, generando ansia nei pazienti e dubbi interpretativi nel medico. Un valore sopra i 10 ng/ml impone la necessità di un immediato controllo e, se il dato viene riconfermato, diventa necessario l’esame bioptico. Per valori compresi fra 4 e 10 può essere giustificabile un atteggiamento Wait-and-Watch tenendo presenti alcune considerazioni:

Il valore del PSA cresce con l’aumentare dell’età del paziente.

Sono state proposte alcune tabelle non univoche, alcuni laboratori prevedono già differenti valori di riferimento in funzione dell’età del paziente ma il concetto fondamentale è che un lieve incremento del PSA non deve destare sospetto nel paziente anziano

 

 

Il valore del PSA correla con il volume prostatico:

Sono stati ricavati degli indici di PSA-Density inteso come rapporto fra il valore del PSA ed il volume prostatico calcolato ecograficamente, ma anche in questo caso non esistono sicuri valori di riferimento.

Anche in questo caso, più che una semplice formula matematica, vale il principio che una prostata di volume aumentato comporterà necessariamente dei valori di PSA più alti (vedi Linee Guida per il trattamento della IPB)

Il valore del PSA cresce con il passare del tempo

L’incremento del PSA in funzione del tempo o meglio la sua velocità di crescita (PSA-velocity) rappresenta forse il dato più attendibile per la diagnostica differenziale. E’ stato calcolato che un valore in crescita annuale superiore all’unità (0.75 – 1 ng/ml/ anno) è sospetto per presenza di neoplasia prostatica, oppure il suo raddoppiamento se il valore iniziale fosse inferiore all’unità.

Il rapporto PSA Libero – PSA Totale

Sebbene il PSA libero deve essere almeno il 11-12 % del totale per indicare assenza di patologia maligna, alcuni laboratori hanno recentemente alzato questo limite inferiore a 16%. Di fatto, più il PSA libero è elevato, maggiore sarà il rapporto percentuale e più probabile che l’incremento sia determinato da IPB.

CONCLUSIONI: L’utilizzo del PSA nella diagnostica della IPB viene indicato principalmente come fattore predittivo di progressione di malattia, correlando con il volume prostatico stesso.

Non sempre il valore di PSA leggermente alto (fino a 10 ng/ml) impone necessariamente una diagnostica accurata immediata e le considerazioni sopra esposte possono aiutarci a tranquillizzare il paziente giustificando un atteggiamento d’attesa.

Bisogna, in ogni caso,  spiegare sempre al paziente le motivazioni delle nostre scelte e concordare con lui l’atteggiamento terapeutico; informarlo che una diagnosi di Ca prostatico posticipata di alcuni mesi NON influisce sull’evoluzione e sulla prognosi della malattia e che la biopsia prostatica ha solo valore retroattivo e non predittivo, con la possibilità di scoprire tumori senza significato clinico.

 

Nel primo caso, dopo prostatectomia radicale, si assiste un abbattimento totale del PSA già dopo pochi giorni, con un valore di 0.1 – 0.2 ng/ml e che deve mantenersi tale nel tempo. Una persistenza post operatoria di valori più elevati è molto indicativa di persistenza della malattia, oppure dell’esistenza di metastasi misconosciute. Nel caso di un azzeramento, seguito da una ripresa con un valore che tende a raddoppiare annualmente, si assiste alla cosiddetta ripresa biochimica della malattia.

Un discorso analogo deve essere fatto anche dopo trattamento radioterapico, anche se i tempi sono ben diversi: si può assistere ad un calo del PSA anche 3 mesi dopo il trattamento, talvolta senza raggiungere un completo azzeramento, e, di conseguenza  valutare una ripresa della malattia, comporta necessariamente tempi più lunghi.

Anche se esula da una trattazione per il MMG è riconosciuto al PSA la qualità di fattore prognostico indipendente di mortalità cancro specifica nei pazienti con malattia localizzata nella prostata e successivamente sottoposti a chirurgia radicale o radioterapia. Un PSA di 20 pre-trattamento indica un alto rischio di mortalità (14 volte maggiore) rispetto alla categoria di paziente con basso rischio definita come PSA pre-operatorio inferiore a 10. Anche l’incremento maggiore di 2 ng/ml/anno pre intervento potrebbe assume un significato analogo.

CONCLUSIONI: Nella nostra pratica clinica ambulatoriale, possiamo facilmente monitorare il nostro paziente operato o irradiato, impostando controlli del PSA ad intervalli mensili, trimestrali e semestrali sicuri che il persistere del PSA su valori prossimi allo zero ci garantisce la stabilità clinica della malattia. 

Bibliografia:

Catalona WJ, Loeb S

L’ERA DEL PSA NON E’ FINITA

Eur Urol Ed Italiana I, 2006, 14-19

 

American Urological Association

LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA IPB

J Urol, Vol 170, n.2, 2003

 

Bartsch G et al

PROSTATE CANCER MORTALITY AFTER INTRODUCTION OF PSA MASS SCREENING IN THE FEDERAL STATE OF TYROL – AUSTRIA.

Urol 2001, vol 58 n. 3

 

Consensus Conference

AURO – Associazione Urologi Italiani,

AIMEF – Associazione Italiana Medici di Famiglia,

CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia e dell’Assistenza Sanitaria,

LINEE GUIDA PER L’IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA – 2004

Sito Internet: www.auro.it