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Linee Guida Alzheimer |
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 Linee
Guida sulla diagnosi di demenza e di malattia di
Alzheimer*
Ufficialmente approvate dalla SIN.
Corrispondenza L'attività che ha portato alla stesura delle
linee guida è stata coordinato da Queste linee guida (LG) sono state preparate dal Gruppo di Studio sulle Demenze della Società italiana di Neurologia per definire criteri e percorsi diagnostici per le demenze e la malattia di Alzheimer. Scopo delle LG è delineare un approccio uniforme alla diagnostica delle demenze, che permetta di identificare il tipo e la gravità della compromissione cognitiva e funzionale, di riconoscere le diverse forme di demenza costruendo le premesse per una corretta valutazione prognostica. Le raccomandazioni contenute nel presente documento sono rivolte ai neurologi e agli specialisti che sono impegnati nel complesso percorso diagnostico delle demenze, ai medici di famiglia che osservano i primi segni e sintomi della demenza. Le indicazioni contenute in queste L-G possono inoltre risultare utili per definire le risorse necessarie per l'assistenza del soggetto con demenza. Oltre a questi obiettivi le L-G si prefiggono di realizzare livelli uniformi di assistenza, di promuovere attività di ricerca collaborativa sulle aree che sono oggetto di incertezze e di definire le caratteristiche di qualità che contraddistinguono i centri di riferimento per le demenze. Nella elaborazione di queste LG ci si è basati su evidenze scientifiche e cioè su una lettura critica di articoli scientifici apparsi su riviste "peer reviewed". Solo nel caso in cui le evidenze scientifiche sono risultate insufficienti o contraddittorie, le LG riflettono il giudizio professionale e il parere dei membri del gruppo di studio sulle demenze. Queste LG possono essere non appropriate per tutte le singole circostanze e vanno pertanto adottate solo dopo avere attentamente valutato le caratteristiche individuali del paziente. Sono state considerate in primo luogo in modo critico le linee guida esistenti che hanno affrontato il problema della diagnosi delle demenze. Si è fatto ricorso ad articoli scientifici originali quando le raccomandazioni e linee guida esistenti erano insoddisfacenti o insufficienti nella metodologia seguita o nel merito delle conclusioni raggiunte. La forza di ogni affermazione o raccomandazione contenuta nelle LG è stata classificata in tre livelli
I - Affermazioni completamente
sostenute da evidenze scientifiche
Queste LG rappresentano lo stato dell'arte e le convinzioni degli esperti alla data della loro stesura. Gli orientamenti e la sostanza delle raccomandazioni potrebbero nel futuro modificarsi in conseguenza di nuove acquisizioni scientifiche e dei risultati di un processo continuo di validazione delle LG che la SIN ha intenzione di avviare tramite il suo gruppo di studio sulle demenze. Per gli argomenti ancora controversi e per i temi emergenti non sufficientemente documentati dal punto di vista scientifico, le LG riportano la necessità di ulteriori studi e produzione di conoscenze. Le LG danno una risposta ad alcune domande che sono state giudicate di importanza fondamentale per una corretta gestione del paziente:
LA DIAGNOSI DI DEMENZA La demenza è caratterizzata dalla presenza di un deficit della memoria che si associa a disturbi in altre aree cognitive e causa una significativa riduzione delle capacità della vita quotidiana del paziente. La diagnosi si dovrà attenere ai criteri DSM-IV o ICD-10 che prevedono l'esistenza di un unico quadro sindromico, rappresentato dalla demenza, condiviso da differenti malattie. III I criteri diagnostici del DSM IV e dell'ICD 10 lasciano però aperti alcuni problemi che sono ancora campo di ricerca e fonte di incertezza da parte dei medici. Tra questi si deve citare la differenziazione fra normale invecchiamento cerebrale e demenza, l'inquadramento nosologico dei quadri di compromissione isolata di una sola capacità cognitiva e il ruolo diagnostico dei disturbi del comportamento che spesso, se non invariabilmente, caratterizzano i pazienti dementi. III La diagnosi di demenza è prevalentemente una diagnosi clinica. Per la malattia di Alzheimer, che di tutte le demenze rappresenta la forma più frequente, e per tutte le forme che non siano chiaramente ereditarie, mancano attualmente marker biologici e/o strumentali che possano, con tutta sicurezza, essere utilizzati a fini diagnostici. I L'individuazione di marker biologici e strumentali di malattia è un obiettivo della massima importanza che andrà perseguito nell'ambito di ben precisati protocolli di ricerca. III
Malgrado vi siano evidenze che nella pratica la demenza è spesso misconosciuta nelle sue fasi iniziali. (1, 2) una sua diagnosi precoce permetterebbe:
L'utilizzo di alcuni strumenti di screening può evidenziare deficit cognitivi o funzionali in soggetti asintomatici anticipando in misura significativa i tempi della diagnosi. Si tratta però di strumenti che presentano una insoddisfacente specificità che, se applicati in popolazioni di soggetti asintomatici, avrebbero come risultato quello di individuare un elevato numero di falsi positivi (3). I Indagini su popolazioni asintomatiche, con gli attuali strumenti di screening, sono pertanto sconsigliate in quanto non presentano vantaggi dal punto di vista della sanità pubblica. I Indagini di questo tipo hanno un grande interesse scientifico: andranno pertanto condotte all'interno di definiti protocolli di ricerca che prevedano esplicitamente la partecipazione dello specialista neurologo. III Considerati i vantaggi di una diagnosi precoce, una demenza andrà tempestivamente sospettata in soggetti anziani che presentino un iniziale declino delle capacità cognitive. In questi soggetti, tra i quali la prevalenza della demenza è più alta che in soggetti asintomatici, l'utilizzo degli strumenti di screening presenta un più alto valore predittivo positivo e un minore rischio di falsa positività. Una pronta diagnosi in soggetti con sintomatologia iniziale viene qui denominata diagnosi tempestiva per differenziarla dalla diagnosi precoce in fase asintomatica. I I sintomi che frequentemente caratterizzano una demenza all'esordio e che impongono di avviare una indagine sulla possibile presenza di una demenza con l'iniziale utilizzo di un test di screening possono essere delineati come segue (4). La persona può mostrare una difficoltà progressiva a svolgere una o più delle seguenti attività
Il percorso diagnostico si dovrà basare oltre che sulla raccolta mirata della storia clinica del paziente e sull'esame obiettivo, anche su un'attenta valutazione delle capacità funzionali e cognitive del paziente (5). Il percorso diagnostico per la diagnosi di demenza dovrà vedere coinvolte le due figure del medico di famiglia per la prima fase di screening e il neurologo per la seconda e terza (fase di conferma diagnostica e diagnosi differenziale all'interno delle demenze). III La demenza è una compromissione della memoria e di almeno un'altra capacità cognitiva che si accompagna ad una diminuzione delle capacità funzionali del soggetto. In alcune forme di demenza differenti dalla malattia di Alzheimer, il disturbo di memoria può non essere presente all'esordio ed essere preceduto da importanti disturbi comportamentali. Non è inoltre infrequente osservare pazienti con deficit isolato di memoria o di un'altra funzione cognitiva o con compromissione di memoria e di altre funzioni cognitive che non presentano una diminuzione delle capacità funzionali. Per questi quadri andrà utilizzata una denominazione univoca che potrebbe essere "Compromissione isolata di (… memoria, orientamento, linguaggio….)" e "Compromissione cognitiva lieve" per i quadri che non comportano un deficit funzionale. Questi pazienti andranno attentamente valutati al momento della diagnosi e durante il follow-up tramite protocolli di studio e valutazione. III
PRIMA FASE - FASE DI SCREENING Questa fase può essere gestita prevalentemente dal medico di famiglia ed è finalizzata a
Andrà attentamente valutata la presenza di gravi malattie internistiche che possono dar luogo ad encefalopatie come l'iper o ipotiroidismo, l'insufficienza epatica, renale o respiratoria, il diabete e l'ipertensione arteriosa. I Andranno considerate anche condizioni che possono causare deficit di acido folico o di vitamina B12, i quali sono noti causare o contribuire al manifestarsi di una riduzione delle capacità cognitive. I Si dovrà valutare l'esistenza di un abuso di assunzione di alcoolici o di altre sostanze e l'esposizione a tossici ambientali e/o presenti nell'ambiente di lavoro. Andrà inoltre valutata la presenza di patologie psichiatriche, di pregressi traumi cranici e, in particolare, di altre malattie neurologiche. I Particolarmente attenta dovrà essere l'anamnesi sui farmaci assunti dal soggetto in quanto molti di essi, specie nell'anziano, possono aggravare la demenza o ne possono mimare la presenza. Queste sindromi possono essere facilmente controllate o migliorate sospendendo l'assunzione del farmaco responsabile o riducendo i dosaggi. I E' inoltre fondamentale che il medico indaghi sulla presenza di demenze in altri membri della famiglia. I
L'esame fisico dovrà tenere in conto i principi medici generali di esecuzione e comprendere necessariamente un esame neurologico completo. I Il medico dovrà considerare attentamente la presenza di menomazioni fisiche e sensoriali che potrebbero giustificare una risposta anormale ai test e alle indagini effettuate. I
Questa valutazione può essere effettuata informalmente chiedendo al soggetto e ai suoi famigliari come vengono gestite le azioni del vivere quotidiano. Preferibilmente ciascun medico dovrebbe familiarizzarsi con almeno una scala di valutazione standardizzata delle attività del vivere quotidiano. E' consigliato l'uso della IADL (Instrumental Activities of Daily Living), che indaga 8 attività del vivere quotidiano e che viene spesso utilizzata nel corso di studi clinici controllati. (5). I
E' indispensabile, soprattutto nelle fasi iniziali di una demenza, quando è incerta la presenza stessa del deterioramento, effettuare un'indagine sistematica sulle differenti aree cognitive la cui traccia potrebbe essere fornita dai sintomi d'esordio precedentemente indicati. Preferibile, anche per il medico di famiglia, è comunque una indagine formale tramite strumenti strutturati e standardizzati, allo scopo di fornire indicazioni obiettive sull'esistenza del deficit cognitivo, di indicare le aree cognitive colpite e di fornire una valutazione quantitativa della gravità degli eventuali deficit utile nel corso del follow-up. III Si può ricorrere a numerosi strumenti di screening per l'indagine delle diverse aree cognitive. Fra tutti il più utilizzato è il Mini Mental State Examination (MMSE) di Folstein per il quale esiste una versione italiana e che è stato validato su una popolazione di normali italiani (6). Un altro strumento validato sulla popolazione italiana è il Milan Overall Dementia Assessement che è stato costruito avendo come paradigma la demenza di Alzheimer (7). Bisogna tenere presente che i test di screening non sono strumenti che permettono da soli la diagnosi di demenza, anche se possono quantificare il livello di deficit cognitivo individuale del paziente. Possono però documentare la presenza di ridotte funzioni cognitive in più dominî, come richiesto dai criteri diagnostici di demenza. I
Anche se i dettagli dei test da effettuare dipendono dalla diagnosi che si sospetta, si possono delineare i seguenti esami di laboratorio come necessari e da eseguire come routine:
Altri esami di laboratorio in singoli pazienti possono essere utili anche se non è necessario vengano inseriti nella routine:
SECONDA FASE - FASE DI CONFERMA DIAGNOSTICA E DIAGNOSI DIFFERENZIALE Neuroimaging cerebrale Gli esami di neuroimaging cerebrale dovrebbero essere presi in considerazione in base alle caratteristiche cliniche di presentazione. Sembra comunque ragionevole eseguire un esame CT scan o MRI cerebrale almeno al momento della prima diagnosi. Questo esame è infatti spesso indispensabile per una corretta diagnosi differenziale. I Altri esami come la SPECT o la PET, che possono fornire informazioni sullo stato funzionale cerebrale, sono di grande interesse per fini di ricerca e andranno utilizzati all'interno di protocolli di ricerca. III
Anche se non strettamente necessaria per la diagnosi di demenza, ogni paziente al momento della prima diagnosi, e in particolare nel caso della Malattia di Alzheimer, dovrebbe avere una valutazione neuropsicologica completa. II L'esecuzione di una adeguata batteria di test neuropsicologici può fornire indicazioni indispensabili sull'esistenza e gravità del deficit cognitivo, sulle aree cognitive compromesse e per valutare la progressione di malattia nel corso del follow-up. A questo scopo si raccomanda l'uso di batterie di test neuropsicologici validate su popolazioni italiane: la MDB (Mental Deterioration Battery) (8) o la batteria di test proposti nell'ambito dello Studio Multicentrico Italiano sulla Demenza (SMID)(9). II Accanto all'uso di batterie standardizzate di esami neuropsicologici è auspicabile che l'indagine sullo stato cognitivo del paziente venga arricchito con l'uso di test che indagano aree funzionali particolari. III
La presenza di disturbi comportamentali andrà indagata, almeno in modo informale in tutti i soggetti. II Andrà valutata con particolare attenzione la presenza di depressione ed è raccomandabile l'utilizzo di strumenti standardizzati quali la scala di Hamilton o la Beck Inventory per la depressione. La depressione può infatti influire sulla performance cognitiva del soggetto o caratterizzarsi come una risposta reattiva alla presenza del disturbo cognitivo stesso. I Si consiglia l'uso di strumenti di valutazione quantitativa dei disturbi comportamentali tra i quali il più utilizzato e di cui esiste una versione italiana è il Neuropsychiatric Inventory (NPI). (10, 11) III
Una puntura lombare dovrebbe essere eseguita quando sia presente o si sospetti una carcinomatosi meningea, una infezione del sistema nervoso centrale, sierologia per lue positiva, sospetto di vasculite del sistema nervoso centrale, una demenza non usuale o rapidamente progressiva e immunosoppressione. I Il dosaggio liquorale di sostanze con un potenziale ruolo patogenetico nelle demenze (beta-amilode, proteina tau) è di grande interesse scientifico e andrà eseguito nell'ambito di protocolli di ricerca che prevedano esplicitamente la richiesta del consenso informato del paziente o di sua persona di riferimento. (12)III
L'elettroencefalogramma è un esame fondamentale nella valutazione di sospette encefaliti, nella malattia di Jakob-Creutzfeldt e quando siano presenti crisi epilettiche. I
La diagnosi differenziale deve avere come primo obiettivo quello di individuare quelle demenze che possono regredire o non progredire una volta rimosse le cause. I Fra queste forme cliniche una delle più difficili da distinguere dalle demenze degenerative è la cosiddetta "pseudodemenza depressiva". La distinzione è in questo caso spesso facilitata da un accurato esame neuropsicologico, ripetuto nel tempo e dopo eventuale terapia specifica. II Una volta escluso che la demenza sia dovuta a cause che possono essere rimosse si dovranno individuare le demenze di origine vascolare. In queste demenze è ragionevole attendersi che il controllo dei fattori di rischio vascolare, riduca la frequenza delle ricorrenze di episodi vascolari e migliori la prognosi del paziente. II Una volta che sia esclusa anche la presenza di una demenza vascolare ci si troverà in presenza di una demenza degenerativa primaria. In questo gruppo di demenze la Malattia di Alzheimer è la forma più frequente e paradigmatica ma si riconoscono sempre più frequentemente un certo numero di malattie e di sindromi che, pur nel sostanziale quadro unitario di demenza, presentano caratteristiche peculiari in termini di ereditarietà, manifestazioni cliniche e soprattutto di risposta al trattamento. I Un inquadramento delle diverse manifestazioni e delle diverse sindromi è inoltre una premessa a che nel futuro si possa essere in grado di individuare più facilmente le forme che rispondono a differenti trattamenti e i meccanismi eziopatogenetici di queste malattie. III
CLASSIFICAZIONE DELLE DEMENZE Demenze trattabili Questo gruppo di demenze, generalmente riferibili a cause infettive, metaboliche, psichiatriche, lesioni occupanti spazio o idrocefalo normoteso) costituiscono meno del 15% di tutte le demenze, e il loro riconoscimento è possibile grazie alle indagini cliniche, di laboratorio e strumentali sopra riportate. L'idrocefalo normoteso è caratterizzato da disturbi della marcia, incontinenza urinaria e declino cognitivo che compaiono abitualmente in questa sequenza. E' questa una condizione che può in alcuni casi rispondere all'intervento di shunt ventricolo-peritoneale. I Quando queste condizioni sono escluse, le più frequenti condizioni di demenza sono la Malattia di Alzheimer e le demenze vascolari.
Costituisce circa il 10-15% di tutte le demenze ed è causata da uno o più piccoli infarti o da infarti di grandi dimensioni Sono stati proposti criteri per la diagnosi di demenza vascolare (13) probabile che viene formulata in base ai seguenti criteri:
Una volta giunti ad una diagnosi di demenza vascolare sarà utile differenziare i seguenti sottotipi:
Una volta esclusa la possibilità di una demenza vascolare è necessario eseguire una ulteriore diagnosi differenziale all'interno delle rimanenti demenze non secondarie e degenerative. Un possibile schema classificatorio è quello che identifica le seguenti forme di demenza (14).III
I criteri più utilizzati per la diagnosi della malattia di Alzheimer sono quelli proposti nel 1984 dal National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke; Alzheimer's Disease and Related Disorders Association Work Group (NINCDS-ADRDA) e dai criteri del DSM IV. I criteri proposti dal NINCDS-ADRDA prevedono diversi livelli di probabilità nella diagnosi. Si è osservato che la diagnosi clinica di Malattia di Alzheimer probabile secondo i criteri NINCDS-ADRDA e secondo i criteri del DSM III R (praticamente sovrapponibili a quelli del DSM IV) sono confermati anche alla diagnosi neuropatologica nell' 89-100% dei casi (15, 16, 17, 18).I Nei casi in cui lo studio famigliare evidenzia una trasmissione autosomica dominante è indicata una indagine genetica mirata ad identificare mutazioni dei geni della proteina precursore dell'amiloide (APP) o della presenilina 1 e 2 (PS1 e PS2). I Altre indagini genetiche su fattori potenzialmente in grado di modulare caratteristiche cliniche della malattia (ApoE, IL 1 a ecc.) sono di grande interesse scientifico e andranno eseguite nell'ambito di specifici protocolli di ricerca. III
I grovigli neurofibrillari (NFT) con le placche neuritiche ed i neuriti distrofici sono considerati i maggiori segni distintivi della malattia di Alzheimer. Esiste una notevole eterogeneità clinica, genetica e neuropatologica della malattia. La concomitanza di demenza e lesioni neuropatologiche tipo Alzheimer in pazienti con morbo di Parkinson e nella demenza a corpi di Lewy ha suggerito invece un probabile meccanismo patogenetico comune per differenti forme cliniche (19). Non esiste ancora un consenso unanime per la definizione dei criteri neuropatologici tipici della demenza di Alzheimer (20,21). La diagnosi di malattia si basa sul riscontro autoptico di placche senili, depositi neurofibrillari e angiopatia amiloide che rappresentano i marker tipici, se non esclusivi, della malattia. I marker neuropatologici della malattia di Alzheimer sono riscontrabili anche in soggetti anziani non dementi; il riscontro anatomo patologico nella Malattia di Alzheimer è utile ai fini di conferma diagnostica in presenza di demenza clinicamente diagnosticata. I
Questo gruppo di demenze, che in fasi tardive o intermedie possono essere indistinguibili dalla malattia di Alzheimer, sono caratterizzate in fase iniziale dalla preminenza dei sintomi comportamentali, affettivi e del linguaggio sul deficit di memoria che può essere lieve o addirittura assente. II
Queste demenze sono rarissime ma necessitano in ogni caso di essere riconosciute. Esiste infatti un rischio di trasmissione in seguito ad esposizione a tessuti contaminati come nel caso del trapianto di cornea. I
Questa forma è particolarmente frequente e potrebbe contendere il posto di seconda più comune forma di demenza alle demenze vascolari. La demenza si accompagna sin dalle fasi precoci a segni parkinsoniani (bradicinesia, rigidità, mentre il tremore a riposo è raramente presente). I segni cognitivi, che di norma precedono i segni motori, assumono spesso le caratteristiche di un rallentamento nel pensiero e nella azione (bradifrenia, rallentamento psicomotorio). Rispetto alla malattia di Alzheimer i deficit cognitivi tendono maggiormente a fluttuare (in particolare vigilanza e attenzione) ma la progressione di malattia è più veloce. Dato che segni parkinsoniani compaiono tardi nella classica Malattia di Alzheimer, o non compaiono affatto, una demenza con corpi di Lewy deve essere sempre sospettata in quei casi di Malattia di Alzheimer che mostrano in fase iniziale segni extrapiramidali. Oltre ai segni motori questa demenza si caratterizza anche per la frequente presenza, anche in fase iniziale di malattia, di sintomi allucinatori in particolare visivi, ben dettagliate e reiterate (22). II Nonostante la non elevata specificità di questi sintomi e segni ai fini della diagnosi differenziale, è importante sospettare la demenza a corpi di Lewy per la particolare sensibilità ai neurolettici di questi pazienti. III
La demenza complica frequentemente il quadro della malattia di Parkinson nelle sue fasi avanzate. I
La demenza complica nel 70-80% questa sindrome parkinsoniana in cui sono sin dall'inizio preminenti i sintomi a carico dei movimenti coniugati oculari. In particolare il segno caratteristico della turba di verticalità dello sguardo è spesso presente sin dall'esordio dei sintomi. I
E' questa una causa di parkinsonismo con demenza che viene sempre più spesso diagnosticata. Rispetto alla demenza con corpi di Lewy, i segni motori precedono la demenza e sono spesso unilaterali, e l'aprassia (ideativa e ideomotoria) precede anche di anni l'instaurarsi del deficit cognitivo globale. II
E' una malattia ereditaria a carattere autosomico dominante. Clinicamente sono preminenti i movimenti involontari (corea) e i sintomi psichiatrici sulla demenza che compare più tardivamente. Attualmente, oltre alla familiarità positiva, è possibile la diagnosi genetica. II
TABELLA DI SINTESI PER L'INDAGINE DIAGNOSTICA NEL SOSPETTO DI DEMENZA
Indicato:
esame o valutazione che trova indicazione nella
maggioranza dei casi di sospetto di demenza. Il Gruppo di Studio Demenze è coordinato da
Sandro Sorbi e comprende |
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| Margherita
Alberoni, Milano, Pasquale Alfieri, Sommav, Serena Amici, Perugia, Daniele Antana, Roma, Ildebrando Appollonio, Monza (MI), Stefano Avanzi, Castelgoffredo (MN), Bruno Bergamasco, Torino, Laura Bracco, Firenze, Amalia Bruni, Lamezia Terme, Orso Bugiani, Milano, Paolo Caffarra, Parma, Carlo Caltagirone, Roma, Anna Rosa Casini, Roma, Luciana Ciannella, Benevento, Antonietta Citterio, Pavia, Antonio Daniele, Roma, Graziella D'Achille, Isernia, Giuseppe Del Curatolo, Grosseto, Grazia Dell'Agnello, Pisa, Daniele Durante, Parma, Elisabetta Farina, Milano, Patrizia Ferrero, Torino, Paolo Forleo, Firenze, Guido Gainotti , Roma, Paolo Gabriele, Cassino (FR), Emanuela Galante, Castelgoffredo (MN), Virgilio Gallai, Perugia, Roberto Gallassi, Bologna, Maddalena Gasparini, Milano, Bernardino Ghetti, Indianapolis (USA), Giorgio Giaccone, Milano, Floriano Girotti, Milano, Luigi Grimaldi, Milano-Caltanisetta, Serenella Grioli, Catania, Bianca Maria Guarnieri, Pescara, Stefano Grottoli, Fossombrone (PS), Stefania Latorraca, Firenze, Francesco Le Pira, Catania, Gian Luigi Lenzi, Roma, Sebastiano Lorusso, Rimini, Claudio Mariani, Milano, Gabriella Marcon, Udine, Vincenzo Mascia, Carbonia (CA), Simonetta Mearelli, Aquila, Simonetta Mearelli, Aquila, Maria Morante, Senigallia, Michela Morbin, Milano, Massimo Musicco, Segrate (MI), Ettore Nardelli, Verona, Paolo Nichelli, Modena, Alessandro Padovani, Brescia, Marco Paganini, Firenze, Roberta Pantieri, Bologna, Pietro Parisen, Vicenza, Lucilla Parnetti, Perugia, Carla Pettenati, RHO-Milano, Silvia Piacentini, Federico Piccoli, Palermo, Carlo Piccolini, Perugia, Nicola Pugliese, Salerno, Francesco Redi, Arezzo, R.M. Ruggieri, Palermo, Umberto Ruggiero, Napoli, Marco Saetta, Siracusa, Maria Caterina Silveri, Roma, Sandro Sorbi, Firenze, Giuseppe Sorrentino, Napoli, Patrizia Sucapane, l'Aquila, Andrea Stracciari, Bologna, Fabrizio Tagliavini, Milano, Vito Toso, Vicenza, Francesco Valluzzi, Putignano Noci (BA) A. Carolei, L'Aquila, P. Pizzolato, Padova, L. Provinciali, Ancona, B. Passarella, Brindisi, R. Schoenuber, Bolzano M. Tabaton, Genova |
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| Ringraziamenti Si ringrazia la Dr.ssa Antonietta Citterio, responsabile del Gruppo di Studio sulle Linee Guida della S.I:N., per i consigli e i suggerimenti. Questo lavoro è stato in parte supportato da un Educational Grant Novartis Italia.
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